用法 本品適合于單獨(dú)或與其它的抗癲癇藥聯(lián)合使用。在單藥治療和聯(lián)合用藥中，本品可從臨床有效劑量開(kāi)始用藥，一天內(nèi)分為兩次給藥，根據(jù)病人的臨床反應(yīng)增加劑量；當(dāng)使用奧卡西平代替其他抗癲癇藥治療時(shí)，在奧卡西平治療開(kāi)始后，應(yīng)逐漸減少其他抗癲癇藥的劑量。如果本品與其它抗癲癇藥聯(lián)合使用，由于病人總體的抗癲癇藥物劑量的增加，需要減少其它抗癲癇藥的劑量或/和更加緩慢的增加本品的劑量。 本品可以空腹或與食物一起服用。 藥片上有刻痕，每一片可以分成兩等份，以利于病人服藥。 用量 對(duì)沒(méi)有腎功能損害的病人，推薦治療劑量如下所示。奧卡西平藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)是不需要監(jiān)測(cè)血藥濃度從而使本品治療更加方便。 成人 單藥治療 用本品治療，起始劑量可以為一天600mg(8～10mg/kg/天)，分兩次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔一個(gè)星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過(guò)600mg。每日維持劑量范圍在600～2400mg之間，絕大多數(shù)病人對(duì)每日900mg的劑量即有效果。 單藥治療的對(duì)照研究顯示，以前沒(méi)有用其它抗癲癇藥治療的病人，有效藥物劑量為每日1200mg。一些用其它的抗癲癇藥控制不好，而換用本品單獨(dú)治療的難治性癲癇病人，每日2400mg的劑量證明是有效的。 聯(lián)合治療 用本品治療，起始劑量可以為一天600mg(8-10mg/kg/天)分兩次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔一個(gè)星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過(guò)600mg。每日維持劑量范圍在600～2400mg之間。 聯(lián)合用藥的對(duì)照研究顯示，每日有效的治療劑量為600～2400mg。然而，在其它抗癲癇藥不減量的情況下，主要因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，大多數(shù)病人不能耐受每日2400mg的劑量。 對(duì)每日服用劑量超過(guò)2400mg沒(méi)有進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)研究。 對(duì)劑量高達(dá)4200mg/日的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)非常有限。 5歲和5歲以上的兒童 在單藥和聯(lián)合用藥過(guò)程中，起始的治療劑量為(8～10mg/kg/日)，分為兩次給藥。 聯(lián)合治療中，平均大約30mg/kg/日的維持劑量就能獲得成功的治療效果。如果臨床提示需要增加劑量，為了獲得理想的效果，可以每隔一個(gè)星期增加每天的劑量，每次增量不要超過(guò)10mg/kg/日，最大劑量為46mg/kg/日。 上面提到的推薦劑量來(lái)自于臨床試驗(yàn)中所有年齡組的藥物用量。然而，在某些情況下，起始時(shí)用藥可以比推薦劑量小。 5歲以下的兒童 目前沒(méi)有充足的資料支持5歲以下的兒童使用本品。 老年人 建議對(duì)有腎功能損害的老年人，調(diào)整藥物劑量(見(jiàn)腎功能損害的病人)。對(duì)易發(fā)生低鈉血癥的病人，參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。 肝功能損害的病人 對(duì)于有輕到中度肝功能損害的病人，不必進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。對(duì)重度肝功能損害病人未進(jìn)行過(guò)服用本品的臨床試驗(yàn)，見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]。 腎功能損害的病人 有腎功能損害的病人(肌酐清除率＜30ml/分)，本品起始劑量應(yīng)該是常規(guī)劑量的一半(300mg/日)，并且增加劑量時(shí)間間隔不得少于一周，直到獲得滿意的臨床療效。(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)])。有腎功能損害的病人在增加劑量時(shí)，必須進(jìn)行仔細(xì)的監(jiān)測(cè)。 具體用法用量請(qǐng)遵醫(yī)囑。

安全性特點(diǎn)概要 最常報(bào)道的不良反應(yīng)包括：嗜睡、頭痛、頭暈、復(fù)視、惡心和嘔吐和疲勞，超過(guò)10％的患者發(fā)生了上述反應(yīng)。 在臨床研究中，不良反應(yīng)(AE)的程度一般為輕度到中度，且為一過(guò)性，主要發(fā)生在治療初期。 按照身體系統(tǒng)進(jìn)行的不良反應(yīng)特點(diǎn)分析，是基于臨床研究中被評(píng)定與奧卡西平相關(guān)的AE得出的。此外，已知患者姓名項(xiàng)目和上市后用藥經(jīng)驗(yàn)中有臨床意義的AE報(bào)道，也被納入考慮。 臨床試驗(yàn)藥品不良反應(yīng)匯總表 我們根據(jù)MedDRA的系統(tǒng)器官分類(lèi)對(duì)來(lái)自臨床試驗(yàn)的藥品不良反應(yīng)進(jìn)行了匯總(表1)。每個(gè)系統(tǒng)器官分類(lèi)內(nèi)，不良藥物反應(yīng)通過(guò)頻率分級(jí)，最常見(jiàn)的反應(yīng)排在首位。在同一發(fā)生率組段內(nèi)，按嚴(yán)重性的降序?qū)Σ涣妓幬锓磻?yīng)進(jìn)行排列。此外，還按照下列慣例(CIOMS Ⅲ)顯示了各類(lèi)藥物不良反應(yīng)所對(duì)應(yīng)的發(fā)生率：很常見(jiàn)≥1/10；常見(jiàn)≥1/100-＜1/10；不常見(jiàn)≥1/1,000-＜1/100；罕見(jiàn)≥1/10,000-＜1/1,000；非常罕見(jiàn)＜1/10,000。 表1： 在奧卡西平使用中，臨床顯著性低血鈉癥(鈉＜125mmol/L)非常罕見(jiàn)。該不良反應(yīng)一般發(fā)生在采用奧卡西平治療的頭三個(gè)月內(nèi)，然而有患者在開(kāi)始治療1年后發(fā)生血清鈉含量＜125mmol/L。 在對(duì)1個(gè)月至4歲以下兒童進(jìn)行的臨床研究中，最常報(bào)告的不良反應(yīng)為嗜唾，大約在11％的患者中發(fā)生。發(fā)生率在≥1％-＜10％(常見(jiàn))之間的不良反應(yīng)是：共濟(jì)失調(diào)、易怒、嘔吐、嗜睡、疲勞、眼球震顫、震顫、食欲下降、血液尿酸增高。 自發(fā)報(bào)告和文獻(xiàn)病例中的不良反應(yīng)(頻率未知) 下列藥品不良反應(yīng)來(lái)源于通過(guò)自發(fā)報(bào)告病例和文獻(xiàn)病例得到的奧卡西平上市后經(jīng)驗(yàn)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)是從不確定樣本大小的人群中自發(fā)報(bào)告的，不可能可靠地估計(jì)出不良反應(yīng)的頻率，因此分類(lèi)為未知。藥品不良反應(yīng)按照MedDRA中系統(tǒng)器官分類(lèi)列出。在每個(gè)系統(tǒng)器官分類(lèi)中，不良反應(yīng)依據(jù)嚴(yán)重性降序排列。 代謝疾病和營(yíng)養(yǎng)疾病 ADH分泌異常綜合征的癥狀和體征包括昏睡、惡心、頭暈、血清(血)滲透壓下降、嘔吐、頭痛、意識(shí)模糊或其他神經(jīng)病學(xué)癥狀和體征 皮膚及皮下組織疾病 伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物疹(DRESS)，急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿包病(AGEP)。 外傷、中毒和醫(yī)療操作并發(fā)癥 跌倒 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 語(yǔ)言障礙(包括構(gòu)音障礙)；奧卡西平劑量增加時(shí)更常見(jiàn) 肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病 長(zhǎng)期奧卡西平治療患者已經(jīng)有報(bào)告骨密度降低、骨質(zhì)減少和骨折。尚未確定奧卡西平影響骨代謝的機(jī)制。

超敏反應(yīng) 該產(chǎn)品上市后收到的Ⅰ型超敏反應(yīng)包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和過(guò)敏反應(yīng)報(bào)告。在使用過(guò)奧卡西平的患者中有過(guò)敏反應(yīng)和包括咽喉、舌唇和眼瞼在內(nèi)的血管性水腫的病例報(bào)道。使用奧卡西平的患者若有上述反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)停藥并換用其他藥物治療。 對(duì)卡馬西平過(guò)敏的病人，在使用本品治療過(guò)程中，也可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)(如嚴(yán)重的皮膚反應(yīng))?？R西平和奧卡西平的交叉過(guò)敏反應(yīng)率為25～30％，參見(jiàn)[不良反應(yīng)]。 過(guò)敏反應(yīng)也可以發(fā)生在對(duì)卡馬西平?jīng)]有過(guò)敏史的病人(包括多器官過(guò)敏反應(yīng))。該過(guò)敏反應(yīng)可影響到皮膚、肝臟、血液和淋巴系統(tǒng)或其他器官，可以是單獨(dú)反應(yīng)，也可能是一系列全身反應(yīng)(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。作為一條原則，在首次出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)征象的時(shí)候，應(yīng)該立即停用本品，參見(jiàn)[不良反應(yīng)]。 皮膚影響 極個(gè)別案例中報(bào)道了與奧卡西平使用相關(guān)的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括：Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥(Lyell‘s綜合征)和多形性紅斑。發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者可能需要住院治療，因?yàn)榭赡芪＜吧⑶矣袠O罕見(jiàn)的致命情況。在兒童和成人患者中都發(fā)生了相關(guān)案例。發(fā)作的中位時(shí)間為19天。個(gè)別重新使用奧卡西平的患者，報(bào)道了嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的復(fù)發(fā)。如果患者在使用奧卡西平時(shí)出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)考慮停用奧卡西平，而采用其它抗癲癇藥治療。 藥物基因組學(xué) 越來(lái)越多的證據(jù)表明，不同的人白細(xì)胞抗原(HLA)等位基因在易感人群出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。 與HLA-B*1502的相關(guān)性 對(duì)中國(guó)和泰國(guó)漢族人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，卡馬西平與SJS/TEN皮膚反應(yīng)有強(qiáng)烈相關(guān)性，這些患者均攜帶人白細(xì)胞抗原(HLA)-B*1502等位基因。由于奧卡西平的化學(xué)結(jié)構(gòu)與卡馬西平相似，攜帶HLA-B*1502等位基因患者使用奧卡西平后，出現(xiàn)SJS/TEN皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的可能性增加。 中國(guó)漢族人群HLA-B*1502等位基因發(fā)生頻率的范圍是2～12％，泰國(guó)人約為8％，菲律賓和某些馬來(lái)西亞人群為15％以上，韓國(guó)和印度報(bào)道的等位基因發(fā)生頻率分別約為2％和6％。歐洲血統(tǒng)人群中HLA-B*1502等位基因的發(fā)生頻率可忽略不計(jì)，幾種非洲人群、美洲土著人群、西班牙樣本人群和日本人群的發(fā)生頻率均＜1％。 本文所列等位基因的發(fā)生頻率是用攜帶所關(guān)注等位基因的特定人群的染色體百分比表示，意思是患者兩條染色體至少有一條攜帶一份等位基因拷貝的患者百分比(即“攜帶者發(fā)生頻率”)差不多是等位基因發(fā)生頻率的兩倍。因此，可能存在危險(xiǎn)因素的患者百分比差不多是等位基因發(fā)生頻率的兩倍。 使用奧卡西平開(kāi)始治療前，應(yīng)考慮對(duì)存在遺傳風(fēng)險(xiǎn)家系的患者進(jìn)行HLA-B*1502等位基因檢查(參見(jiàn)下文醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人士信息)。對(duì)于發(fā)現(xiàn)已檢查患者HLA-B*1502呈陽(yáng)性，應(yīng)避免使用奧卡西平治療，除非獲益顯著高于風(fēng)險(xiǎn)。HLA-B*1502可能是同時(shí)服用與SJS/TEN相關(guān)的其他抗癲癇藥物(AED)的中國(guó)患者出現(xiàn)SJS/TEN的一種風(fēng)險(xiǎn)因素，因此，認(rèn)為HLA-B*1502陽(yáng)性患者應(yīng)避免使用與SJS/TEN相關(guān)的其他藥物，可以使用其他等效的替代療法。一般不建議對(duì)HLA-B*1502患病率低的人群或目前奧卡西平使用者進(jìn)行篩查，因?yàn)镾JS/TEN的風(fēng)險(xiǎn)大多局限于治療的前幾個(gè)月出現(xiàn)，不論是否攜帶HLA-B*1502等位基因。 與HLA-A*3101的相關(guān)性 人白細(xì)胞抗原(HLA)-A*3101可能是出現(xiàn)皮膚藥物不良反應(yīng)(SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹)的一種風(fēng)險(xiǎn)因素。 不同種族人群之間HLA-A*3101等位基因的發(fā)生頻率差別很大，歐洲人群的發(fā)生頻率約2～5％，日本人群約為10％。大多數(shù)澳大利亞、亞洲、非洲和北美洲人群中該等位基因的發(fā)生頻率預(yù)估值小于5％，某些例外人群在5～12％之間。在南美州(阿根廷和巴西)、北美州(美國(guó)Navajo和Sioux、和墨西哥Sonora Seri)以及南印度(Tamil Nadu)某些種族人群中發(fā)生頻率的預(yù)估值在15％以上，在以上地區(qū)其他原住種族人群為10％～15％。 本文所列等位基因的發(fā)生頻率是用攜帶所關(guān)注等位基因的特定患者的染色體百分比表示，意思是患者兩條染色體至少有一條攜帶一份等位基因拷貝的患者百分比(即“攜帶者發(fā)生頻率”)差不多是等位基因發(fā)生頻率的兩倍。因此，可能存在危險(xiǎn)因素的患者百分比差不多是等位基因發(fā)生頻率的兩倍。 一些數(shù)據(jù)表明HLA-A*3101與卡馬西平誘導(dǎo)的皮膚藥物不良反應(yīng)相關(guān)，包括SJS、TEN、伴有嗜酸性細(xì)胞增多的藥疹(DRESS)、或較不嚴(yán)重的急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)和斑丘疹。 使用奧卡西平開(kāi)始治療前，缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持對(duì)患者進(jìn)行HLA-A*3101等位基因檢查的建議。一般不建議對(duì)任一目前奧卡西平使用者進(jìn)行篩查，因?yàn)镾JS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的風(fēng)險(xiǎn)大多局限于治療的前幾個(gè)月出現(xiàn)，不論是否攜帶HLA-A*3101等位基因。 基因篩查的局限性 基因篩查結(jié)果絕不能代替適當(dāng)?shù)呐R床警戒和患者管理。大多數(shù)HLA-B*1502陽(yáng)性亞洲患者用奧卡西平治療并未出現(xiàn)SJS/TEN，任何種族HLA-B*1502陰性患者仍會(huì)出現(xiàn)SJS/TEN。與之相似的，大多數(shù)HLA-A*3101陽(yáng)性患者用奧卡西平治療并未出現(xiàn)SJS、TEN、DRESS、AGEP或斑丘疹，任何種族HLA-A*3101陰性患者仍會(huì)出現(xiàn)重度皮膚不良反應(yīng)。對(duì)其他可能因素如AED劑量、依從性、合并用藥、共患病、以及皮膚監(jiān)測(cè)水平)在上述重度皮膚不良反應(yīng)出現(xiàn)和發(fā)病率中的作用均未進(jìn)行研究。 醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員的信息 如果進(jìn)行HLA-B*1502等位基因的檢查，建議采用高分辨率“HLA-B*1502基因分型”，如果檢出一個(gè)或兩個(gè)HLA-B*1502等位基因，則該檢查結(jié)果呈陽(yáng)性；如果未檢出HLA-B*1502等位基因，則該檢查結(jié)果呈陰性。與之相似的，如果進(jìn)行HLA-A*3101等位基因的檢查，建議采用高分辨率“HLA-A*3101基因分型”，如果檢出一個(gè)或兩個(gè)HLA-A*3101等位基因，則該檢查結(jié)果呈陽(yáng)性；如果未檢出HLA-A*3101等位基因，則該檢查結(jié)果呈陰性。 加重癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn) 據(jù)報(bào)道奧卡西平有加重癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。癲癇發(fā)作加重的風(fēng)險(xiǎn)常見(jiàn)于兒童，但成人也可能發(fā)生。若出現(xiàn)癲癇發(fā)作加重，應(yīng)停用奧卡西平。 低鈉血癥 在高達(dá)2.7％的病人使用本品治療時(shí)，血鈉濃度會(huì)下降到125mmol/L以下，但通常沒(méi)有臨床癥狀，并不需要調(diào)整治療。如果考慮臨床干預(yù)，來(lái)自臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)顯示，減少或者停用本品，或者對(duì)病人采取保守治療(例如，減少液體的攝入)，血鈉水平都會(huì)回到正?；€以上。以下情況需注意：有腎臟疾病并且有低鈉血癥的病人；同時(shí)使用能降低血鈉水平的藥物(例如，利尿劑，和ADH不適當(dāng)分泌相關(guān)的藥物)治療的病人，在開(kāi)始用本品前應(yīng)該測(cè)定血鈉水平，開(kāi)始治療以后大約兩周測(cè)定血鈉水平。然后，在治療的前三個(gè)月中，每隔一個(gè)月，或者根據(jù)臨床需要測(cè)定血鈉水平。對(duì)于上述提到的危險(xiǎn)因素在老齡病人中應(yīng)更加注意。在用降低血鈉水平的藥物治療的同時(shí)又使用本品治療的病人，也應(yīng)進(jìn)行血鈉的監(jiān)測(cè)。作為一條原則，在用本品治療時(shí)，如果出現(xiàn)低鈉血癥的臨床表現(xiàn)，就應(yīng)該考慮測(cè)定血鈉水平。另外，測(cè)定血鈉水平可以作為某些患者常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)的一部分。如果觀察到低鈉血癥，限制水?dāng)z入是一種重要的糾正方法。 所有心功能不全患者以及繼發(fā)性心臟衰竭患者應(yīng)定期進(jìn)行體重監(jiān)測(cè)，以確定是否有液體潴留。如果有液體潴留或者心功能的惡化，應(yīng)測(cè)定血清鈉水平。如果明確有低鈉血癥，限制液體的攝入是一條重要的治療辦法。盡管奧卡西平極少導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)功能障礙，但是對(duì)既往有過(guò)傳導(dǎo)障礙(如AV阻滯、心律不齊)的患者應(yīng)慎用此藥。 甲狀腺功能減退 甲狀腺功能減退是非常罕見(jiàn)的奧卡西平藥物不良反應(yīng)?？紤]到甲狀腺激素對(duì)兒童出生后生長(zhǎng)發(fā)育的重要性，建議在兒童人群，特別是2歲以下的兒童開(kāi)始奧卡西平治療前應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)。同時(shí)建議在奧卡西平治療的同時(shí)也應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。 肝臟功能 有關(guān)肝炎的病例報(bào)道非常罕見(jiàn)，且在大多數(shù)病例中，疾病的預(yù)后良好。一旦懷疑有肝炎，應(yīng)進(jìn)行檢查，考慮終止本品的治療。治療重度肝功能損害患者應(yīng)當(dāng)特別慎重(參見(jiàn)[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]) 腎功能 對(duì)于腎功能不全(肌酐清除率小于30毫升/分)的患者，在奧卡西平治療過(guò)程特別是首劑量和增加劑量時(shí)應(yīng)特別慎重(參見(jiàn)[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。 自殺傾向和行為 已經(jīng)有報(bào)告抗癲癇藥對(duì)數(shù)個(gè)適應(yīng)癥治療的患者出現(xiàn)自殺傾向和行為。對(duì)使用抗癲癇藥物進(jìn)行隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究的meta-分析顯示，患者出現(xiàn)自殺傾向及行為的風(fēng)險(xiǎn)略有增加。這種風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚。 因此，應(yīng)該對(duì)患者的自殺傾向和行為信號(hào)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，考慮進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?。在出現(xiàn)自殺傾向和行為信號(hào)時(shí)，應(yīng)該建議患者(及其監(jiān)護(hù)人)尋求醫(yī)學(xué)幫助。 血液學(xué)影響 在奧卡西平上市后的臨床使用中罕有粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血和全血細(xì)胞減少的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。但是，由于此類(lèi)疾病發(fā)生率極低且易受其他因素混淆(如潛在的疾病、合并用藥)，其病因較難確定，因此，如果出現(xiàn)任何明顯的骨髓抑制反應(yīng)，應(yīng)考慮停止用藥。 撤藥反應(yīng) 和其它抗癲癇藥一樣，本品應(yīng)避免突然停藥。應(yīng)該逐漸地減少劑量，以避免誘發(fā)癇性發(fā)作(發(fā)作加重或癲癇持續(xù)狀態(tài))的頻率。如果不得不突然停藥，例如，由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)該在合適的抗癲癇藥(如安定靜脈或直腸給藥，苯妥英靜脈給藥)發(fā)揮作用的情況下?lián)Q用另外一種抗癲癇藥，并在嚴(yán)格的觀察下進(jìn)行。 奧卡西平的酶誘導(dǎo)能力低于卡馬西平。在某些情況下，同時(shí)使用的其它抗癲癇藥的劑量應(yīng)該降低，參見(jiàn)[藥物相互作用]。 藥物相互作用 激素類(lèi)避孕藥：應(yīng)告知育齡期的女性，本品和激素類(lèi)避孕藥同時(shí)使用能夠?qū)е卤茉行Ч膯适?見(jiàn)[藥物相互作用]和[孕婦及哺乳期婦女用藥])。對(duì)于使用本品的育齡女性，建議使用其它非激素類(lèi)避孕藥。 酒精 接受本品治療的病人，應(yīng)避免飲酒以免發(fā)生累加的鎮(zhèn)靜作用。 對(duì)駕駛和操縱機(jī)器能力的影響 報(bào)道的不良反應(yīng)，例如頭暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)試、視物模糊、視覺(jué)障礙、低鈉血癥和意識(shí)水平下降(全部ADR列表參見(jiàn)[不良反應(yīng)])，特別是在起始治療或劑量調(diào)整時(shí)(更常見(jiàn)于劑量增加的過(guò)程中)。因此，患者在操作機(jī)械和駕駛時(shí)應(yīng)特別慎重。

妊娠 已知患有癲癇的母親的后代更容易出現(xiàn)發(fā)育性疾病，包括畸形。數(shù)目有限的妊娠期數(shù)據(jù)顯示，妊娠期給予奧卡西平可能造成嚴(yán)重的出生缺陷(見(jiàn)[藥理毒理])。奧卡西平治療中最常見(jiàn)的先天畸形有室間隔缺損、房室間隔缺損、腭裂伴唇裂、唐氏綜合征、髖關(guān)節(jié)發(fā)育異常(雙側(cè)和單側(cè))、結(jié)節(jié)性硬化癥和耳朵的先天畸形。根據(jù)北美妊娠注冊(cè)的數(shù)據(jù)，妊娠前三個(gè)月處于暴露奧卡西平單藥治療中的母親中，分娩后12周內(nèi)診斷的嚴(yán)重先天畸形發(fā)生率為2.0％(95％CI 0.6至5.1％)，嚴(yán)重先天畸形是指內(nèi)外科或整形科認(rèn)為有意義的結(jié)構(gòu)異常。妊娠期暴露于奧卡西平的女性與妊娠期未暴露于任何抗癲癇藥物的女性相比，其先天畸形的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)為1.6，95％CI 0.46至5.7。 用藥時(shí)應(yīng)考慮以下情況： ?女性患者如果在接受奧卡西平期間懷孕，或計(jì)劃懷孕，或在妊娠期需要開(kāi)始奧卡西平治療，必須仔細(xì)權(quán)衡藥物的療效與可能的致畸危險(xiǎn)。這一點(diǎn)在懷孕最初的三個(gè)月尤為重要。 ?應(yīng)當(dāng)給予最小有效劑量。 ?對(duì)育齡婦女給與奧卡西平時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡可能采用單藥治療。 ?應(yīng)向患者告知，致畸危險(xiǎn)可能增加，并建議其進(jìn)行產(chǎn)前初篩檢查。 ?妊娠期間，疾病的惡化會(huì)對(duì)母親和胎兒同時(shí)產(chǎn)生傷害，因此切不可中斷有效的抗癲癇治療。 監(jiān)測(cè)和預(yù)防 抗癲癇藥可能導(dǎo)致葉酸缺乏癥，而葉酸缺乏是造成胚胎異常的可能原因。因此在懷孕前及懷孕期應(yīng)補(bǔ)充葉酸。 由于妊娠期間的生理變化，奧卡西平活性代謝物10-羥基衍生物(MHD)的血漿濃度可能逐漸下降。建議婦女妊娠期間使用奧卡西平時(shí)，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)觀察其臨床反應(yīng)，并考慮檢測(cè)MHD血漿濃度的變化，以保持妊娠期間對(duì)癲癇的足夠控制(參見(jiàn)[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。對(duì)產(chǎn)后MHD血漿濃度水平也應(yīng)考慮進(jìn)行監(jiān)測(cè)，特別是在妊娠期劑量增大的情況下。 新生兒 在新生兒中報(bào)道了因抗癲癇藥導(dǎo)致的出血障礙。作為一種預(yù)防措施，對(duì)在懷孕后期數(shù)周的孕婦及新生兒給予維生素K1。 奧卡西平及其活性代謝產(chǎn)物(MDH)能夠通過(guò)胎盤(pán)屏障。在一個(gè)案例中，新生兒和母體的血漿MHD濃度相似。 動(dòng)物研究中，在母體毒性劑量水平，觀察到胚胎死亡，生長(zhǎng)延遲和胚胎畸形發(fā)生率的增加。 育齡期和采取避孕措施的女性 應(yīng)建議正接受奧卡西平治療的育齡期女性采用高效的避孕措施(最好采用非激素類(lèi)；例如宮內(nèi)植入物)。奧卡西平能導(dǎo)致含有炔雌醇(EE)和左炔諾孕酮(LNG)的口服避孕藥失效(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]) 哺乳 奧卡西平和其活性代謝物能通過(guò)乳汁分泌。二者的乳汁/血清濃度比值為0.5。 通過(guò)此途徑本品對(duì)嬰兒的影響并不清楚，因此，用母乳喂養(yǎng)的母親不得給予本品治療。 生殖能力 沒(méi)有關(guān)于生殖能力的人體數(shù)據(jù)。 在大鼠中，分別給予奧卡西平或MHD口服劑量最高150和450mg/kg/天，雌性和雄性大鼠的生殖能力均未受影響。然而，雌性試驗(yàn)動(dòng)物給予MHD最高劑量后，出現(xiàn)發(fā)情周期紊亂，以及黃體、植入和活胎數(shù)量減少。

酶抑制 在人肝臟的微粒體中，研究了奧卡西平對(duì)細(xì)胞色素P450復(fù)合物中大多數(shù)與其它藥物代謝有關(guān)的酶。結(jié)果顯示，奧卡西平和其活性代謝物MHD抑制了CYP2C19。如果在服用大劑量本品的同時(shí)也服用了需經(jīng)過(guò)CYP2C19代謝的藥物(例如，苯巴比妥，苯妥英鈉)，就很可能發(fā)生藥物相互作用。因此，某些病人如果同時(shí)服用本品和其它經(jīng)過(guò)CYP2C19代謝的藥物，需要降低同時(shí)服用的這些藥物的劑量。奧卡西平或MHD對(duì)在人肝臟的微粒體中存在的下列細(xì)胞色素-P450復(fù)合物有抑制作用，但非常罕見(jiàn)或輕微：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。 酶誘導(dǎo) 體內(nèi)和體外的研究顯示，奧卡西平和MHD對(duì)細(xì)胞色素CYP3A4、CYP3A5有誘導(dǎo)作用。CYP3A4、CYP3A5與二氫吡啶類(lèi)的鈣離子拮抗劑、口服激素類(lèi)避孕藥和某些抗癲癇藥(例如，卡馬西平)的代謝有關(guān)。故能導(dǎo)致這些藥物血清濃度降低(見(jiàn)下表)。血漿濃度下降在其他主要通過(guò)CYP3A4和CYP3A5代謝的藥物中也可以觀察到，如免疫抑制劑(環(huán)孢素)。 在體外研究中，奧卡西平和MHD僅能輕微地誘導(dǎo)UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)，因此MHD在體內(nèi)不可能作用于那些主要通過(guò)與UDPGT結(jié)合而清除的藥物(例如，丙戊酸類(lèi)，拉莫三嗪)。盡管奧卡西平和MHD僅有輕微的誘導(dǎo)能力，但當(dāng)與這些主要由CYP3A4或通過(guò)與UDPGT結(jié)合而代謝的藥物聯(lián)合使用時(shí)，可能需要增加這些藥物的劑量。相應(yīng)地，當(dāng)停止本品治療時(shí)，需要降低這些藥物的劑量。 對(duì)人肝臟細(xì)胞酶誘導(dǎo)研究顯示，奧卡西平和MHD對(duì)CYP2B和CYP3A4亞群的同功酶有微弱的誘導(dǎo)作用，奧卡西平和MHD是否對(duì)其它的CYP同功酶也有誘導(dǎo)作用現(xiàn)在還不十分清楚。 與其它抗癲癇藥和酶誘導(dǎo)藥物的相互作用 在臨床試驗(yàn)中，對(duì)奧卡西平與其它的抗癲癇藥間可能的相互作用進(jìn)行了研究。對(duì)平均AUC和Cmin的影響總結(jié)如下表： 在體內(nèi)研究中，當(dāng)給予本品劑量超過(guò)1200mg/天，苯妥英鈉的血漿濃度升高40％以上。因此，如果本品和苯妥英鈉聯(lián)合使用時(shí)，當(dāng)劑量超過(guò)1200mg/天，就需要降低苯妥英鈉的劑量。然而，當(dāng)苯巴比妥與本品聯(lián)合使用時(shí)，其血濃度僅有輕微的升高(15％)。 細(xì)胞色素P450酶和/或UGT的強(qiáng)誘導(dǎo)劑-(如：利福平、卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥)，能夠降低MHD的血漿濃度(29～49％)。 沒(méi)有觀察到本品的自身誘導(dǎo)作用。 激素類(lèi)避孕藥 本品對(duì)兩類(lèi)口服激素類(lèi)避孕藥有影響：炔雌醇和左炔諾孕酮。炔雌醇和左炔諾孕酮的平均AUC分別降低了48～52％和32～52％。對(duì)其它口服或植入性的避孕藥未進(jìn)行研究。因此，與本品同時(shí)使用可能會(huì)使激素類(lèi)避孕藥失效，參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。 鈣離子拮抗劑 反復(fù)同時(shí)與本品一起服用，非洛地平的AUC降低28％，然而血漿濃度仍保持在推薦的治療范圍內(nèi)。 維拉帕米能夠使MHD的血漿濃度降低20％，這種降低被認(rèn)為和臨床不相關(guān)。 與其它藥物的相互作用 西咪替丁，紅霉素和鎮(zhèn)痛藥右旋丙氧酚對(duì)MHD的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。而乙氧苯氧甲嗎啉能夠造成MHD血漿濃度的輕微變化(反復(fù)同時(shí)服用大約升高10％)。在對(duì)華法令的研究中，單次或多次的口服沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有相互作用的跡象。 由于理論上的原因(結(jié)構(gòu)與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥相似)，不推薦本品與單胺氧化酶抑制劑同時(shí)使用。 臨床試驗(yàn)中有同時(shí)用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥治療的病人，沒(méi)有觀察到本品與這些藥物間的相互作用。 鋰劑與奧卡西平聯(lián)合使用能導(dǎo)致神經(jīng)毒性反應(yīng)增加。

藥理作用 奧卡西平主要由其10-單羥基代謝物(MHD)發(fā)揮作用。奧卡西平及MHD的作用機(jī)制尚不明確，體外電生理研究提示，奧卡西平及MHD可阻斷電壓敏感性鈉離子通道，穩(wěn)定處于過(guò)度興奮狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞膜，抑制神經(jīng)元反復(fù)放電，減少神經(jīng)沖動(dòng)的突觸傳遞。此外，奧卡西平的抗驚厥作用還與增加鉀離子電導(dǎo)和調(diào)節(jié)高電壓激活的鈣離子通道有關(guān)。奧卡西平及MHD與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)節(jié)受體位點(diǎn)無(wú)明顯作用。奧卡西平及MHD在動(dòng)物中具有抗驚厥作用，能防止嚙齒類(lèi)動(dòng)物電刺激誘導(dǎo)的強(qiáng)直性發(fā)作和降低藥物誘導(dǎo)的陣攣性發(fā)作，并能消除或減少恒河猴鋁質(zhì)植入誘導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性局灶性發(fā)作的頻率。在最大電休克試驗(yàn)中，小鼠和大鼠每日一次給予奧卡西平或MHD，分別給予5天和4周，未見(jiàn)產(chǎn)生耐受(即抗驚厥活性減弱)。 毒理研究 遺傳毒性：奧卡西平在Ames試驗(yàn)中，無(wú)代謝活化劑存在時(shí)，5個(gè)菌株中有一株突變率增加，MHD Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性。無(wú)代謝活化劑時(shí)，奧卡西平和MHD CHO染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性。奧卡西平和MHD中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞試驗(yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：大鼠在交配前、交配期間及妊娠早期經(jīng)口給予MHD(50，150，450mg/kg)，在最高劑量時(shí)(按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于最大推薦人用劑量的2倍)雌性大鼠出現(xiàn)動(dòng)情期紊亂，黃體數(shù)、著床數(shù)、活胎數(shù)降低。妊娠大鼠給予相當(dāng)于最大推薦人用劑量的奧卡西平或MHD時(shí)，出現(xiàn)胎仔結(jié)構(gòu)畸形以及其他發(fā)育毒性(胚胎死亡和生長(zhǎng)遲緩)。妊娠大鼠于器官形成期經(jīng)口給予奧卡西平(30，300，1000mg/kg)，中、高劑量組(按mg/m2計(jì)算，分別相當(dāng)于最大推薦人用劑量的1.2倍、4倍)胎仔畸形(面部、心血管、骨骼畸形)和變異的發(fā)生率增加；高劑量組胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔體重降低；中、高劑量組也出現(xiàn)了母體毒性(體重增加減少以及臨床體征改變)，但沒(méi)有證據(jù)提示其致畸作用是由母體毒性所繼發(fā)。妊娠家兔于器官形成期經(jīng)口給予MHD(20，100，200mg/kg)，高劑量組(按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于最大推薦人用劑量的1.5倍)胚胎-胎仔死亡率增加，但該劑量對(duì)母體的毒性很小。大鼠于圍產(chǎn)期經(jīng)口給予奧卡西平(25，50，150mg/kg)，高劑量組(按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于最大推薦人用劑量的0.6倍)子代出現(xiàn)持續(xù)性體重降低和行為改變(活動(dòng)減少)。大鼠于圍產(chǎn)期經(jīng)口給予MHD(25，75，250mg/kg)，高劑量組(按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于最大推薦人用劑量)子代出現(xiàn)持續(xù)性體重降低。 致癌性：在2年的致癌性試驗(yàn)中，小鼠摻食法給予奧卡西平劑量高達(dá)100mg/kg/天，大鼠灌胃給予奧卡西平和MHD劑量分別高達(dá)250和600mg/kg/天。在小鼠試驗(yàn)中，當(dāng)劑量≥70mg/kg/天(按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于最大推薦人用劑量的0.1倍)時(shí)肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性增加。大鼠試驗(yàn)中，雌性大鼠在劑量≥25mg/kg/天(按mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于最大推薦人用劑量的0.1倍)時(shí)肝細(xì)胞癌發(fā)生率增加，雄性大鼠和雌性大鼠在MHD劑量分別為600mg/kg/天和≥250mg/kg/天時(shí)，肝細(xì)胞腺瘤和/或肝細(xì)胞癌發(fā)生率增加。大鼠在奧卡西平劑量為250mg/kg/天或MHD劑量≥250mg/kg/時(shí)，良性睪丸間隙細(xì)胞瘤發(fā)生率增加，在MHD劑量為600mg/kg/天時(shí)宮頸和陰道顆粒細(xì)胞瘤發(fā)生率增加。

吸收 奧卡西平在服用后，迅速且?guī)缀跬耆亟到鉃樗幚砘钚源x物(10-單羥基衍生物，MHD)。 健康男性志愿者空腹一次服用奧卡西平膜衣片600mg后，MHD平均血漿峰值濃度Cmax為34μmol/l，相應(yīng)的達(dá)峰時(shí)間為4.5小時(shí)。 健康男性志愿者空腹服用單劑量奧卡西平片劑600mg后，MHD平均血漿峰值濃度Cmax為24.9μmol/L，達(dá)到峰值的相應(yīng)平均tmax為6小時(shí)。 因?yàn)镸HD單次給藥和穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC的幾何均數(shù)比值(90％置信區(qū)間)范圍在0.85至1.06，所以?shī)W卡西平片劑和混懸液劑型具有生物等效性。 在人體進(jìn)行的一項(xiàng)質(zhì)量平衡研究中，奧卡西平原型僅占血清中總放射活性的2％，MHD占70％，其它次要的代謝產(chǎn)物也很快地被消除。 食物不會(huì)影響奧卡西平的吸收度和吸收率，因此，奧卡西平可以空腹或與食物一同服用。 分布 MHD表觀分布容積為49升，大約40％的MHD與血清蛋白結(jié)合，特別是白蛋白。在有效的治療范圍內(nèi)，這種結(jié)合不依賴(lài)于血漿藥物濃度。奧卡西平和MHD不與α-1酸糖蛋白結(jié)合。 在人體進(jìn)行的一項(xiàng)物質(zhì)平衡研究中，奧卡西平原形僅占血清中總放射活性的2％，MHD占70％，其它次要的代謝產(chǎn)物也很快被清除。 一天兩次服用奧卡西平，MHD能夠在2～3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。此時(shí)，MHD的藥代動(dòng)力學(xué)是線性的。在每天服用奧卡西平300～2400mg之間時(shí)，其MHD血漿濃度和劑量之間呈線性關(guān)系。 代謝 肝臟中細(xì)胞酶能夠迅速地將奧卡西平轉(zhuǎn)化為MHD，該物質(zhì)是本品發(fā)揮主要藥理作用的活性物質(zhì)，MHD進(jìn)一步通過(guò)與葡萄糖醛酸結(jié)合而代謝。另外小部分(約占劑量的4％)被氧化成無(wú)藥理活性的10，11-二羥基衍生物(DHD)。 消除 奧卡西平主要以代謝物的形式通過(guò)腎臟排出。95％以上的藥物通過(guò)代謝產(chǎn)物從尿液中排出，其中原形奧卡西平小于1％。不到4％的藥物通過(guò)糞便排出。大約80％的藥物以MHD的葡萄糖醛酸結(jié)合形式或以MHD原型通過(guò)尿液排出，其中MHD的葡萄糖醛酸結(jié)合形式為49％，MHD原形為27％；無(wú)活性的DHD約占3％，奧卡西平的其它結(jié)合物約占13％。 奧卡西平迅速地從血清中消除，半衰期為1.3～2.3個(gè)小時(shí)。但是，MHD的平均血清半衰期為9.3±1.8個(gè)小時(shí)。 劑量效應(yīng)關(guān)系 1天2次服用奧卡西平，MHD能夠在2～3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。每天服用奧卡西平300～2400mg，在穩(wěn)態(tài)條件下，MHD的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系。 特殊情況下的藥代動(dòng)力學(xué) 老年人 每日給予奧卡西平單劑量(300mg)和多劑量(600mg/日)，MHD在老年志愿者(60～82歲)中的達(dá)峰濃度和AUC值較年輕志愿者(18～32歲)高30～60％。 通過(guò)比較年輕和老年志愿者肌酐清除率表明，這種藥代動(dòng)力學(xué)的差異是由于與年齡相關(guān)的肌酐清除率下降造成的。不需要進(jìn)行特殊的劑量調(diào)整，因?yàn)閵W卡西平的治療劑量是個(gè)體化的。(參見(jiàn)[用法用量]) 兒童 給予單劑量5mg/kg或15mg/kg的奧卡西平，MHD的AUC值(已根據(jù)劑量進(jìn)行校正)在2～5歲的兒童中比在6～12歲的兒童中約低30％。一般而言，對(duì)腎功能正常的兒童，其MHD的腎臟清除率(根據(jù)體重)比成年人高。這與MHD消除半衰期的縮短有關(guān)(兒童5～9小時(shí)，成人10小時(shí))。 妊娠 由于妊娠期間的生理變化，MHD血漿濃度可能逐漸下降(見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥])。 性別 在兒童、成年人或老年人中，均沒(méi)有觀察到有性別差異。 肝功能損害的病人 在健康志愿者和有肝功能損害的病人中進(jìn)行了單次口服900mg奧卡西平的藥代動(dòng)力學(xué)研究。輕到中度的肝功能損害對(duì)奧卡西平或MHD的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。對(duì)有嚴(yán)重肝衰竭的病人，沒(méi)有進(jìn)行使用有關(guān)本品的研究。 有腎損害的病人 肌酐清除率和MHD的腎臟清除率之間存在線性關(guān)系。腎臟受損的病人(肌酐清除率＜30ml/分)，口服單劑量300mg的奧卡西平，MHD清除半衰期最大延長(zhǎng)至19小時(shí)，相應(yīng)的AUC值增加了一倍。