推薦劑量
肝細胞癌(單藥)
對于體重<60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 8 mg（2 粒 4 mg 膠囊），每日一次；對于體重≥60 kg 的患者，本品推薦日劑量為 12 mg（3 粒 4 mg 膠囊），每日一次。應(yīng)持續(xù)治療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。
肝細胞癌(聯(lián)合給藥)
對于接受侖伐替尼和帕博利珠單抗聯(lián)合 TACE 治療的 HCC 患者，侖伐替尼的推薦初始劑量為 8 mg（體重＜60kg）或 12 mg（體重≥60 kg），口服給藥，每日一次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療應(yīng)在 TACE 前 2-4 周開始。全身治療應(yīng)持續(xù)至疾病進展、出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)或使用帕博利珠單抗最長至 24 個月。
分化型甲狀腺癌
本品推薦日劑量為 24 mg（2 粒 10 mg 膠囊和 1 粒 4 mg 膠囊），每日一次。應(yīng)持續(xù)治療至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。

給藥方法
本品為口服使用。本品應(yīng)在每天固定時間服用， 空腹或與食物同服均可（參見[藥代動力學(xué)]）。
護理人員不得打開膠囊，以避免重復(fù)暴露膠囊內(nèi)容物。
侖伐替尼膠囊可用水整粒送服，或通過將整粒膠囊分散在水、蘋果汁或牛奶中以混懸劑形式給藥?；鞈覄┛煽诜蛲ㄟ^喂食管給藥。如果通過喂食管給藥，則應(yīng)用水制備混懸劑。
混懸劑的制備和給藥：
? 可用水、蘋果汁或牛奶制備混懸劑。如果通過喂食管給藥，則應(yīng)用水制備混懸劑。
? 將與規(guī)定劑量（最多 5 粒膠囊）相對應(yīng)的膠囊放入小容器（約 20 mL（4湯匙）容量）或口服注射器（20 mL）中；請勿打開或壓碎膠囊。
? 向容器或口服注射器中加入 3 mL 液體。等待 10 分鐘以使膠囊外殼（外表面）崩解，然后攪拌或搖晃混合物 3 分鐘，直到膠囊完全溶解。
o 如果使用口服注射器，則蓋上注射器的蓋子，并取下柱塞，然后使用另一個注射器或經(jīng)校準的滴管將液體添加到第一個注射器中，然后在混合前重新插入柱塞。
? 給予容器或口服注射器中的全部內(nèi)容物?；鞈覄┛捎萌萜髦苯涌诜o藥，或者通過口服注射器直接口服給藥或使用喂食管給藥。
? 接下來，使用另一個注射器或滴管向容器或口服注射器中額外添加 2 mL 液體，旋轉(zhuǎn)或搖晃并給藥。重復(fù)此步驟至少兩次，直到無可見殘留物，以確保所有藥物均已給藥。
注：已確認聚丙烯注射器與直徑至少為 5 Fr（聚氯乙烯或聚氨酯管）、直徑至少為 6 Fr（硅膠管）和直徑最多為 16 Fr（聚氯乙烯、聚氨酯或硅膠管） 的喂食管具有兼容性。
如果制備后未使用，則可將侖伐替尼混懸劑保存于帶蓋容器中，并且必須在2℃至 8℃的溫度下冷藏，最長可達 24 小時。從冰箱中取出后， 應(yīng)在使用前搖晃混懸劑約 30 秒。如果在 24 小時內(nèi)未給藥，則應(yīng)丟棄混懸劑。如果患者遺漏一次用藥且無法在 12 小時內(nèi)服用，無需補服，應(yīng)按常規(guī)用藥時間進行下一次服藥。
在對本品進行劑量調(diào)整（暫停、減量） 之前，應(yīng)積極治療惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)；應(yīng)積極治療胃腸毒性反應(yīng)，以減少腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險

（參見[注意事項]）。
監(jiān)測、劑量調(diào)整和停藥
可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停止本品治療來管理某些不良反應(yīng)。輕度至中度不良反應(yīng)（例如 1 級或 2 級）一般無需暫停給藥，除非積極治療后，患者仍不耐受。重度（例如 3 級）或不能耐受的不良反應(yīng)需要暫停用藥直至不良反應(yīng)改善至 0-1 級或基線。根據(jù)不良反應(yīng)進行劑量調(diào)整的詳細信息參見表 1，在肝細胞癌患者中監(jiān)測、劑量調(diào)整和停藥的詳細信息參見表 2，在分化型甲狀腺癌患者中監(jiān)測、劑量調(diào)整和停藥的詳細信息參見表 3。
表 1 肝細胞癌和分化型甲狀腺癌患者根據(jù)不良反應(yīng)進行劑量調(diào)整
不良反應(yīng) 嚴重程度 措施 減量并恢復(fù)甲磺酸侖伐替尼治療
高血壓 3 級
（盡管采取了最佳降壓療法） 暫停 緩解至 0 、1 或 2 級。
參見表 5 高血壓管理推薦
4 級 停藥 不得重新開始治療
蛋白尿 ≥ 2 g/24 小時 暫停 緩解至低于 2 g/24 小時。
腎病綜合征 ------- 停藥 不得重新開始治療
腎功能不全或腎衰竭 3 級 暫停 緩解至 0-1 級或基線。
4 級* 停藥 不得重新開始治療
心臟功能障礙 3 級 暫停 緩解至 0-1 級或基線。
4 級 停藥 不得重新開始治療
可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部 白 質(zhì) 腦 病 綜 合 征（RPLS） 任何等級 暫停 如果緩解至 0-1 級，考慮以減小的劑量重新開始 治療。
肝臟毒性 3 級 暫停 緩解至 0-1 級或基線。
4 級* 停藥 不得重新開始治療
動脈血栓栓塞 任何等級 停藥 不得重新開始治療
出血 3 級 暫停 緩解至 0-1 級。
4 級 停藥 不得重新開始治療
胃腸穿孔或胃腸瘺 3 級 暫停 緩解至 0-1 級或基線。
4 級 停藥 不得重新開始治療
非胃腸瘺 4 級 停藥 不得重新開始治療
QT 間期延長 >500 ms 暫停 緩解至≤480 ms或基線
腹瀉 3 級 暫停 緩解至 0-1 級或基線。
4 級（盡管進行了醫(yī)學(xué)管理） 停藥 不得重新開始治療
*當(dāng)不良反應(yīng)為實驗室異常 4 級時，如果判斷為非危及生命，均可按照 3 級不良反應(yīng)進行處理治療。

肝細胞癌
肝細胞癌患者中監(jiān)測、劑量調(diào)整和停藥的詳細信息見表 2。
表 2 肝細胞癌患者中監(jiān)測、劑量調(diào)整和停藥的詳細信息
起始劑量 體重≥60 kg
12 mg（3 粒 4 mg 膠
囊，口服，每日一
次） 體重<60 kg
8 mg（2 粒 4 mg 膠
囊，口服，每日一
次）
持續(xù)性及不可耐受的 2 級或 3 級不良反應(yīng) a
不良反應(yīng) 調(diào)整 調(diào)整后的劑量 b （體重≥60 kg ） 調(diào)整后的劑量 b （體重<60 kg）
首次發(fā)生 暫停給藥，直至緩解至 0-1
級或基線 8 mg
（2 粒 4 mg 膠囊）口服，每日一次 4 mg
（1 粒 4 mg 膠囊）口服，每日一次
第二次發(fā)生
（相同反應(yīng)或新反
應(yīng)） 暫停給藥，直至緩解至 0-1
級或基線 4 mg
（1粒 4 mg 膠囊）口服，每日一次 4 mg
（1 粒 4 mg 膠囊）口服，隔日一次
第三次發(fā)生
（相同反應(yīng)或新反
應(yīng)） 暫停給藥，直至緩解至 0-1
級或基線 4 mg
（1粒 4 mg 膠囊）口服，隔日一次
停藥
危及生命的不良反應(yīng)（4 級）：停藥 c
a 在對本品進行暫停給藥或減量之前，應(yīng)積極治療惡心、嘔吐、甲狀腺功能減退、腹瀉等不良反應(yīng)。
b 基于先前的劑量水平，按照 12 mg 、8 mg 、4 mg 每日一次或 4 mg 隔日一次的順序逐漸減小劑量。
c 當(dāng)不良反應(yīng)為實驗室異常 4 級時，如果判斷為非危及生命，均可按照 3 級不良反應(yīng)進行處理。
不良反應(yīng)依據(jù)美國《國家癌癥研究院（NCI ）不良事件通用術(shù)語標準》進行分級。
當(dāng)侖伐替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合給藥時，應(yīng)酌情中斷或停止聯(lián)合治療中的一種或兩種藥物或降低侖伐替尼劑量，以管理不良反應(yīng)。關(guān)于帕博利珠單抗不良反應(yīng)管理的建議，請參閱帕博利珠單抗說明書。
分化型甲狀腺癌
對于侖伐替尼相關(guān)毒性（參見表 1），一旦不良反應(yīng)緩解/改善至 0-1 級或基線，則應(yīng)按表 3 所示，以減小的劑量恢復(fù)侖伐替尼治療。

表 3 分化型甲狀腺癌患者中監(jiān)測、劑量調(diào)整和停藥的詳細信息
起始劑量 24 mg（2 粒 10 mg 膠囊加 1 粒 4 mg
膠囊，口服，每日一次）
持續(xù)性及不可耐受的 2 級或 3 級不良反應(yīng) a
不良反應(yīng) 調(diào)整 調(diào)整后的劑量 b
首次發(fā)生
暫停給藥，直至緩解至 0-1 級或基線 20 mg
（2 粒 10 mg 膠囊）口服，每日一次
第二次發(fā)生
（相同反應(yīng)或新反
應(yīng)）
暫停給藥，直至緩解至 0-1 級或基線 14 mg
（1粒 10 mg 膠囊加 1 粒 4 mg 膠囊）口
服，每日一次
第三次發(fā)生
（相同反應(yīng)或新反
應(yīng)）
暫停給藥，直至緩解至 0-1 級或基線 10 mg c
（1粒 10 mg 膠囊）口服，每日一次
危及生命的不良反應(yīng)（4 級）：停藥 d
a 在對本品進行暫停給藥或減量之前，應(yīng)積極治療惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)。
b 基于先前的劑量水平，按照 20 mg 、14 mg、10 mg 每日一次的順序逐漸減小劑量。
c 由于關(guān)于 10 mg 以下劑量的數(shù)據(jù)有限，進一步的減量應(yīng)根據(jù)患者的個體情況酌情考慮。
d 當(dāng)不良反應(yīng)為實驗室異常 4 級時，如果判斷為非危及生命，均可按照 3 級不良反應(yīng)進行處理。
特殊人群
老年患者
不需要根據(jù)年齡調(diào)整起始劑量，在年齡≥75 歲的患者中的研究數(shù)據(jù)有限（關(guān)于肝細胞癌和分化型甲狀腺癌的詳細劑量說明，請參見下文）。
肝細胞癌
75 歲及以上的患者、白人患者、女性患者或更嚴重肝功能不全的患者，似乎對本品的耐受性較低。
除中、重度肝功能不全或重度腎功能不全患者以外，所有肝細胞癌患者應(yīng)以推薦起始劑量 8 mg（2 粒 4 mg 膠囊，體重<60 kg）或 12 mg（3 粒 4 mg 膠囊，體重≥60 kg）開始治療，之后應(yīng)根據(jù)個體耐受性進一步調(diào)整劑量。
分化型甲狀腺癌
75 歲及以上的患者、亞洲人種患者、伴有合并癥（例如高血壓、肝功能不全或腎功能不全）或體重低于 60 kg 的患者似乎對本品的耐受性較低。

除重度肝功能不全或腎功能不全患者以外，所有分化型甲狀腺癌患者（參見下文）應(yīng)以推薦劑量 24 mg 開始治療，之后應(yīng)根據(jù)個體耐受性進一步調(diào)整劑量。
肝功能不全患者肝細胞癌
在入組肝細胞癌臨床研究的患者中，對于輕度肝功能不全患者（Child-Pugh A），無需根據(jù)肝功能調(diào)整劑量，目前在中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）的研究數(shù)據(jù)有限，輕中度肝功能不全患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品并嚴密監(jiān)測肝功能。尚無重度肝功能不全（Child-Pugh C）患者的研究數(shù)據(jù)，重度肝功能不全患者不建議服用本品。
分化型甲狀腺癌
對于輕度（Child-PughA）或中度（Child-Pugh B）肝功能不全患者，無需根據(jù)肝功能調(diào)整起始劑量。在重度肝功能不全患者（Child-Pugh C）中，推薦起始劑量為 14 mg 每日一次?？赡苄枰鶕?jù)個體耐受性進一步調(diào)整劑量。
腎功能不全患者肝細胞癌
對于輕度或中度腎功能不全患者，無需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。目前尚無重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能不全患者不建議服用本品。
分化型甲狀腺癌
對于輕度或中度腎功能不全患者，無需根據(jù)腎功能調(diào)整起始劑量。對于重度腎功能不全患者，推薦起始劑量為 14 mg 每日一次。可能需要根據(jù)個體耐受性進一步調(diào)整劑量。未對終末期腎病患者進行研究，因此不建議這些患者服用本品。
兒童患者
目前尚未確認侖伐替尼用于 2 至 18 歲以下兒童患者的安全性和療效?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)的描述參見[藥代動力學(xué)]，但無法給出劑量建議。
由于動物研究中發(fā)現(xiàn)的安全性問題，侖伐替尼不應(yīng)用于 2 歲以下兒童（參見[毒理研究]）。

本章節(jié)分析了肝細胞癌和分化型甲狀腺癌臨床試驗中觀察到的以及上市后使用侖伐替尼報告的不良反應(yīng)。由于臨床研究是在各種不同條件下進行的， 在一個臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良

反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。本說明書中提及的所有不良反應(yīng)均為臨床研究治療中出現(xiàn)的不良事件。
安全性特征總結(jié)
侖伐替尼的安全性特征是基于 496 例（單藥）和 237 例（與帕博利珠單抗和TACE 聯(lián)合）肝細胞癌患者和 452 例分化型甲狀腺癌患者的數(shù)據(jù)，僅描述了肝細胞癌患者和分化型甲狀腺癌患者中的常見藥物不良反應(yīng)。本節(jié)中列出的不良反應(yīng)是基于肝細胞癌患者和分化型甲狀腺癌患者的安全性數(shù)據(jù)（參見[臨床試驗]）。
肝細胞癌（單藥治療）
最常報告的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥30％）為高血壓（44.0％）、腹瀉（38.1％）、食欲下降（34.9％）、疲乏（30.6％）、體重減輕（30.4％）。
最重要的嚴重不良反應(yīng)為肝衰竭（2.8％）、肝性腦?。?.6％）、食管靜脈曲張出血（1.4％）、腦出血（0.6％）、動脈血栓栓塞事件（2.0％）（包括心肌梗死（0.8％）、腦梗塞（0.4％）和腦血管意外（0.4％））以及腎衰竭/腎功能不全事件（1.4％）。肝細胞癌患者中性粒細胞計數(shù)降低的發(fā)生率較高（經(jīng)侖伐替尼治療的肝細胞癌患者發(fā)生率為 8.7％，其他非肝細胞癌腫瘤類型為 1.4％），與感染、膿毒癥或細菌性腹膜炎不相關(guān)。
在 496 例肝細胞癌患者中，分別有 62.3％和 20.2％的患者因不良反應(yīng)采取了劑量調(diào)整（暫停給藥或減量）和停藥措施。最常導(dǎo)致劑量調(diào)整的不良反應(yīng)(≥5％患者）為食欲下降、腹瀉、蛋白尿、高血壓、疲乏、掌跖紅腫疼痛綜合征（PPES）和血小板計數(shù)降低。最常導(dǎo)致侖伐替尼停藥的不良反應(yīng)為肝性腦病、疲乏、血膽紅素升高、蛋白尿和肝衰竭。
分化型甲狀腺癌
最常報告的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥30％）為高血壓（68.6％）、腹瀉（62.8％）、食欲下降（51.5％）、體重減輕（49.1％）、疲乏（45.8％）、惡心（44.5％）、蛋白尿（36.9％）、口腔炎（35.8％）、嘔吐（34.5％）、發(fā)音困難（34.1％）、頭痛（34.1％）和掌跖紅腫綜合征（PPE）（32.7％）。高血壓和蛋白尿傾向于在侖伐替尼治療早期發(fā)生。除了腹瀉（發(fā)生于整個治療期間）和體重減輕（傾向于隨時間推移累積發(fā)生）以外，大多數(shù) 3 至 4 級不良反應(yīng)發(fā)生于治療期間的最初 6 個月內(nèi)。
最重要的嚴重不良反應(yīng)是腎衰竭和腎功能不全（2.4％） 、動脈血栓栓塞（3.9％）、心力衰竭（0.7％）、顱內(nèi)腫瘤出血（0.7％）、可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）（0.2％）、肝衰竭（0.2％）和動

脈血栓栓塞（腦血管意外（1.1％）、短暫性腦缺血發(fā)作（0.7％）和心肌梗死（0.9％））。
在 452 例放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者中，分別有 63.1％和 19.5％的患者因不良反應(yīng)采取了藥物減量和停藥措施。最常見的導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)(≥5％患者）為高血壓、蛋白尿、腹瀉、疲乏、 掌跖紅腫綜合征（PPE）、體重減輕和
食欲下降。最常見的導(dǎo)致侖伐替尼停藥的不良反應(yīng)為蛋白尿、乏力、高血壓、腦血管意外、腹瀉和肺栓塞。
中國患者的安全性特征與全球人群基本一致。未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。
不良反應(yīng)列表
在肝細胞癌和分化型甲狀腺癌的臨床試驗中觀察到相似的不良反應(yīng)。
表 4 列出了在肝細胞癌和分化型甲狀腺癌臨床試驗中觀察到的以及上市后使用侖伐替尼報告的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)頻率類別為 2 個不同人群的最保守頻率估計。
頻率類別的定義如下：
? 十分常見 (≥1/10）
? 常見 (≥1/100 且<1/10）
? 偶見 (≥1/1,000 且<1/100）
? 不詳 （根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估計）
在各頻率類別內(nèi)，按嚴重性降序列出不良反應(yīng)。
表 4 接受侖伐替尼治療的患者報告的不良反應(yīng)
系統(tǒng)器官分類
（MedDRA 術(shù)語*）
十分常見
常見
偶見
不詳
感染及侵染類疾病 尿路感染 會陰膿腫
血液及淋巴系統(tǒng)疾病 血小板減少癥 a
白細胞減少癥 a
中性粒細胞減少
癥 a
淋巴細胞減少癥 a
脾梗死
內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病 甲狀腺功能減退癥 血促甲狀腺激素升高? 腎上腺功能不全
代謝及營養(yǎng)類疾病 低鈣血癥?低鉀血癥
體重減輕 脫水
低鎂血癥 b
高膽固醇血癥 b

系統(tǒng)器官分類
（MedDRA 術(shù)語*）
十分常見
常見
偶見
不詳
食欲下降
精神疾病 失眠
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病
頭暈
頭痛
味覺障礙
腦血管意外? 可逆性后部腦病綜合征
單肢輕癱
短暫性腦缺血
發(fā)作
心臟疾病 心肌梗死 c,?
心力衰竭
心電圖 QT 間期延
長
射血分數(shù)降低
血管性疾病 出血 d, ?,?高血壓 e,?低血壓 動脈瘤和動脈夾層
呼吸系統(tǒng)、
胸部及縱隔疾病
發(fā)音困難
肺栓塞?
氣胸

胃腸道疾病 腹瀉
胃腸痛和腹痛 f
嘔吐
惡心
口腔炎癥 g
口腔疼痛 h
便秘
消化不良
口干
肛瘺
腸胃氣脹脂肪酶升高
淀粉酶升高胃腸穿孔

胰腺炎 i,?
肝膽系統(tǒng)疾病 血膽紅素升高 j,
?
低白蛋白血癥 j,
?
丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高?
天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高? 肝衰竭 k,?,?
肝性腦病 l,?,?
血堿性磷酸酶升高
肝臟功能異常
γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升
高
膽囊炎
肝細胞損害/肝炎 m
皮膚及皮下組織疾病 掌跖紅腫綜合征
皮疹
脫發(fā)
皮膚角化癥
各種肌肉骨
骼及結(jié)締組 背痛關(guān)節(jié)痛 頜骨骨壞死

系統(tǒng)器官分類
（MedDRA 術(shù)語*）
十分常見
常見
偶見
不詳
織疾病 肌痛
肢體疼痛
骨骼肌肉疼痛
腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病
蛋白尿? 腎衰竭病例 n, ?腎功能不全
血肌酐升高
血尿素升高
腎病綜合征
全身性疾病
及給藥部位各種反應(yīng) 疲乏
乏力
外周水腫
難受
愈合不良*
非胃腸瘺 o
* 從侖伐替尼上市后用藥中發(fā)現(xiàn)。
? 包括具有致死性結(jié)局的病例。
? 關(guān)于進一步的描述，參見[不良反應(yīng)]特定不良反應(yīng)的描述。
合并了以下術(shù)語：
a 血小板減少癥包括血小板減少癥和血小板計數(shù)降低。中性粒細胞減少癥包括中性粒細胞減少癥和中性粒細胞計數(shù)降低。白細胞減少癥包括白細胞減少癥和白細胞計數(shù)降
低。淋巴細胞減少癥包括淋巴細胞減少癥和淋巴細胞計數(shù)降低。
b 低鎂血癥包括低鎂血癥和血鎂降低。高膽固醇血癥包括高膽固醇血癥和血膽固醇升高。
c 心肌梗死包括心肌梗死和急性心肌梗死。
d 包括所有出血術(shù)語。
發(fā)生在 5 例或以上肝細胞癌受試者中的出血術(shù)語為：鼻衄、血尿、牙齦出血、咯血、食管靜脈曲張出血、痔瘡出血、口腔出血、直腸出血和上消化道出血。
發(fā)生在 5 例或以上分化型甲狀腺癌受試者中的出血術(shù)語為：鼻衄、咯血、血尿、挫傷、便血、牙齦出血、瘀點、肺出血、直腸出血、尿中帶血、血腫和陰道出血。
e 高血壓包括：高血壓、高血壓危象、舒張壓升高、直立性高血壓和血壓升高。
f 胃腸痛和腹痛包括：腹部不適、腹痛、下腹痛、上腹痛、腹部觸痛、中上腹部不適和胃腸痛。
g 口腔炎癥包括：阿弗他性口腔黏膜炎、阿弗他潰瘍、牙齦糜爛、牙齦潰瘍、口腔粘膜起皰、口腔黏膜炎、舌炎、口腔潰瘍和粘膜炎癥。

h 口腔疼痛包括：口腔疼痛、舌痛、牙齦疼痛、口咽不適感、口咽疼痛和舌部不適。
i 胰腺炎包括：胰腺炎和急性胰腺炎。
j 高膽紅素血癥包括：高膽紅素血癥、血膽紅素升高、黃疸和結(jié)合膽紅素升高。低白蛋白血癥包括低白蛋白血癥和血白蛋白降低。
k 肝衰竭包括：肝衰竭、急性肝衰竭和慢性肝衰竭。
l 肝性腦病包括：肝性腦病、肝昏迷、代謝性腦病和腦病。
m 肝細胞損害和肝炎包括：藥物誘導(dǎo)的肝損傷、肝脂肪變性和膽汁淤積性肝損傷。
n 腎衰竭病例包括：急性腎前性腎衰竭、腎衰竭、急性腎衰竭、急性腎損傷和腎小管壞死。
o 非胃腸瘺包括發(fā)生在胃和腸以外的瘺，如氣管瘺、氣管食管瘺、食管瘺、女性生殖道瘺和皮膚瘺。
帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和 TACE 治療
在接受帕博利珠單抗和侖伐替尼聯(lián)合 TACE 的肝細胞癌患者中，至少 20％的患者發(fā)生且發(fā)生率高于（差異≥5％）接受安慰劑聯(lián)合 TACE 的肝細胞癌患者的不良事件為高血壓（53％ vs 21％）、蛋白尿（43％ vs 10％）、血小板計數(shù)降低（41％ vs 27％）、ALT 升高（40％ vs 33％）、AST 升高（39％ vs 32％）、體重降低（38％ vs 7％）、血膽紅素升高（36％ vs 23％）、食欲減退（35％ vs 13％），甲狀腺功能減退癥（35％ vs 8％）、腹瀉（33％ vs 8％）、疲勞（29％ vs 15％）、掌跖紅腫疼痛綜合征（26％ vs 2％）、發(fā)聲困難（23％ vs 2％）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高（22％ vs 12％）、白細胞（WBC）計數(shù)降低（22％ vs 15％）和惡心（21％ vs 15％）。
這些不良事件中，3-4 級事件（差異≥2％）為高血壓（25％ vs 10％）、蛋白尿（4.2 vs 0％）、血小板計數(shù)降低（14％ vs 8％）、體重降低（5％ vs 0％）、血膽紅素升高（6％ vs 3.7％）、腹瀉（7％ vs 0.4％）、掌跖紅腫疼痛綜合征（5％ vs 0％）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高（5％ vs 2.5％）和疲勞（3.8％ vs 0.8％）。
特定不良反應(yīng)的描述
高血壓（參見[注意事項]）肝細胞癌
在 III 期 REFLECT 臨床試驗中（參見[臨床試驗]），有 44.5％的侖伐替尼治療患者報告了高血壓（包括舒張壓升高、血壓升高、高血壓和直立性高血壓）， 23.5％的患者發(fā)生 3 級高血壓。從開始用藥至高血壓出現(xiàn)的中位時間為 26 天。大

多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要暫停給藥的患者為 3.6％，需要減量的患者為 3.4％ 。1 例患者（0.2％）由于高血壓而停用侖伐替尼。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），在侖伐替尼治療患者和接受安慰劑患者中，分別有 72.8％和 16.0％報告了高血壓（包括高血壓、高血壓危象、舒張壓升高和血壓升高） 。在侖伐替尼治療患者中， 從開始用藥至高血壓出現(xiàn)的中位時間為 16 天。與 3.8％的接受安慰劑患者相比，44.4％的侖伐替尼治療患者發(fā)生 3 級或以上的不良反應(yīng)（包括 1 例 4 級不良反應(yīng)）。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要暫停給藥的患者為 13.0％，減量的患者為 13.4％。在 1.1％的患者中，高血壓導(dǎo)致永久性停止治療。
蛋白尿（參見[注意事項]）肝細胞癌
在 III 期 REFLECT 試驗中（參見[臨床試驗]），有 26.3％的侖伐替尼治療患者報告了蛋白尿，3 級不良反應(yīng)發(fā)生率為 5.9％。從開始用藥至蛋白尿出現(xiàn)的中位時間為 6.1 周。大多數(shù)病例在暫停給藥或減量后恢復(fù)，其中需要暫停給藥的患者為 6.9％，需要減量的患者為 2.5％ 。0.6％的患者由于蛋白尿永久性停藥。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），在侖伐替尼治療患者和安慰劑治療組患者中，分別有 33.7％和3.1％報告了蛋白尿。從開始用藥至蛋白尿出現(xiàn)的中位時間為 6.7 周。10.7％的侖伐替尼治療患者發(fā)生 3 級不良反應(yīng)，接受安慰劑的患者中無患者發(fā)生 3 級不良反應(yīng)。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要暫停給藥的患者為 16.9％，減量的患者為 10.7％。在 0.8％的患者中，蛋白尿?qū)е掠谰眯酝Ｖ怪委煛?br />腎衰竭和腎功能不全（參見[注意事項]）肝細胞癌
在 III 期 REFLECT 臨床試驗中（參見[臨床試驗]），有 7.1％的侖伐替尼治療患者發(fā)生腎衰竭/腎功能不全事件。1.9％的侖伐替尼治療患者發(fā)生 3 級或以上不良反應(yīng)。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），5.0％的患者出現(xiàn)腎衰竭，1.9％的患者出現(xiàn)腎功能不全（3.1％的患者發(fā)生≥3 級的腎衰竭或腎功能不全事件）。在安慰劑組中，0.8％的患者出現(xiàn)腎衰竭或腎功能不全（0.8％為≥3級）。

心臟功能障礙（參見[注意事項]）肝細胞癌
在 III 期 REFLECT 臨床試驗中（參見[臨床試驗]），0.6％的侖伐替尼治療患者報告了心臟功能障礙（包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4％為≥3 級）。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），6.5％的侖伐替尼治療患者報告了射血分數(shù)降低/心力衰竭（1.5％為≥3級），安慰劑組 2.3％的患者報告了射血分數(shù)降低/心力衰竭（無≥3級的不良反應(yīng)）。
可逆性后部腦病綜合征（PRES）/ 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS） （參見[注意事項]）
肝細胞癌
在 III 期 REFLECT 試驗中（參見[臨床試驗]），侖伐替尼治療患者中發(fā)生了 1 例 PRES 事件（2 級）。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），侖伐替尼治療患者中發(fā)生了 1 例 PRES 事件（2 級），安慰劑組患者中沒有報告此事件。
在臨床試驗中接受侖伐替尼單藥治療的 1823 例患者中，發(fā)生了 5 例（0.3％） PRES（0.2％為 3 級或 4 級），均在治療和/或暫停給藥或永久停藥后緩解。
肝臟毒性（參見[注意事項]）肝細胞癌
在 III 期 REFLECT 試驗中（參見[臨床試驗]），最常報告的肝臟毒性不良反應(yīng)為血膽紅素升高（14.9％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（13.7％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（11.1％）、低白蛋白血癥（9.2％）、肝性腦?。?.0％）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（7.8％）和血堿性磷酸酶升高（6.7％）。從開始用藥至出現(xiàn)肝臟毒性不良反應(yīng)的中位時間為 6.4 周。26.1％的侖伐替尼治療患者發(fā)生了≥3級的肝臟毒性不良反應(yīng)。3.6％的患者發(fā)生肝衰竭（包括 12 例患者的致死性事件）（所有均≥3 級）。8.4％的患者發(fā)生肝性腦?。ò?4 例患者的致死性事件）（5.5％的患者≥3級）。侖伐替尼組肝臟毒性事件導(dǎo)致了 17 例死亡（3.6％），索拉非尼組中有 4 例死亡（0.8％）。分別在 12.2％和7.4％的侖伐替尼治療患者中，發(fā)生導(dǎo)致暫停給藥和減量的肝臟毒性不良反應(yīng)；在 5.5％的患者中，發(fā)生導(dǎo)致永久停藥

的肝臟毒性不良反應(yīng)。
在臨床試驗（1327 例患者接受侖伐替尼單藥治療，用于除肝細胞癌之外的適應(yīng)癥）中，4 例患者（0.3％）出現(xiàn)肝衰竭（包括致死性事件），2 例患者（0.2％）出現(xiàn)肝損傷，2 例患者（0.2％）出現(xiàn)急性肝炎，1 例患者（0.1％）出現(xiàn)肝細胞損傷。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），最常報告的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)為低白蛋白血癥（侖伐替尼 9.6％ vs. 安慰劑 1.5％）和肝酶水平升高，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（侖伐替尼 7.7％ vs. 安慰劑 0％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（侖伐替尼 6.9％ vs. 安慰劑 1.5％）以及血膽紅素升高（侖伐替尼 1.9％ vs. 安慰劑 0％）。侖伐替尼治療患者中， 從開始用藥至出現(xiàn)肝臟不良反應(yīng)的中位時間為 12.1 周。與 0.8％接受安慰劑的患者相比，5.4％的侖伐替尼治療患者發(fā)生3 級或以上肝臟相關(guān)不良反應(yīng)（包括 1 例 5 級肝衰竭病例）。分別在 4.6％和 2.7％的患者中，發(fā)生導(dǎo)致暫停給藥和減量的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)；在 0.4％的患者中，發(fā)生導(dǎo)致永久停藥的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)。
在接受侖伐替尼治療的 1166 例患者中 3 例（0.3％）出現(xiàn)肝衰竭，其結(jié)局均為致死。1 例發(fā)生在沒有肝轉(zhuǎn)移的患者中。在沒有肝轉(zhuǎn)移的患者中還發(fā)生了 1 例急性肝炎。
動脈血栓栓塞（參見[注意事項]）肝細胞癌
在 III 期 REFLECT 試驗中（參見[臨床試驗]），2.3％的侖伐替尼治療患者報告了動脈血栓栓塞事件。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），在侖伐替尼治療患者和安慰劑組患者中，分別有 5.4％和 2.3％報告了動脈血栓栓塞事件。
在臨床試驗中接受侖伐替尼單藥治療的 1823 例患者中，有 10 例（0.5％）動脈血栓栓塞患者（5 例心肌梗死，5 例腦血管事件）產(chǎn)生致死性結(jié)局。
出血（參見[注意事項]）肝細胞癌
在 III 期 REFLECT 臨床試驗中（參見[臨床試驗]），24.6％的患者報告了出血，其中 5.0％為≥3 級。3 級出血的發(fā)生率為 3.4％，4 級出血的發(fā)生率為 0.2％，

7 例患者（1.5％）發(fā)生 5 級出血，包括腦出血、上消化道出血、腸出血和腫瘤出血。從開始用藥至出血首次發(fā)生的中位時間為 11.9 周。出血事件導(dǎo)致 3.2％的患者暫停給藥，0.8％的患者減量，1.7％的患者停藥。
在臨床試驗（1327 例患者接受侖伐替尼單藥治療，用于除肝細胞癌之外的適應(yīng)癥）中，2％的患者報告了≥3 級出血，3 例患者（0.2％）報告了 4 級出血， 8 例患者（0.6％）報告了 5 級出血，包括動脈出血、出血性卒中、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤出血、嘔血、黑便、咯血和腫瘤出血。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），34.9％的侖伐替尼治療患者（1.9％為≥3級）與 18.3％接受安慰劑的患者（3.1％為≥3級）報告了出血。發(fā)生率高于安慰劑組≥0.75％的不良反應(yīng)為：鼻衄（11.9％）、血尿（6.5％）、挫傷（4.6％）、牙齦出血（2.3％）、便血（2.3％）、直腸出血（1.5％）、血腫（1.1％）、痔瘡出血（1.1％）、喉出血（1.1％）、瘀點（1.1％）和顱內(nèi)腫瘤出血（0.8％）。在該試驗中，16 例接受侖伐替尼治療且基線已伴有 CNS 轉(zhuǎn)移的患者中發(fā)生 1 例致死性顱內(nèi)出血。
在侖伐替尼治療患者中，從開始用藥至首次發(fā)生出血的中位時間為 10.1 周。嚴重不良反應(yīng)（3.4％ vs. 3.8％）、導(dǎo)致永久停藥（1.1％ vs. 1.5％）或?qū)е聲和＝o藥（3.4％ vs. 3.8％）或減量（0.4％ vs. 0）的不良反應(yīng)的發(fā)生率，在侖伐替尼治療患者和接受安慰劑的患者中未見差異。
低鈣血癥（參見[注意事項]，QT 間期延長）肝細胞癌
在 III 期 REFLECT 臨床試驗中（參見[臨床試驗]），1.1％的患者報告了低鈣血癥，其中 0.4％為 3 級不良反應(yīng)。1 例患者（0.2％）由于低鈣血癥暫停給藥，未發(fā)生減量或停藥。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），12.6％的侖伐替尼治療患者報告了低鈣血癥，而安慰劑組中無患者報告低鈣血癥。在侖伐替尼治療患者中，從開始用藥至首次發(fā)生低鈣血癥的中位時間為 11.1 周。在 5.0％的侖伐替尼治療患者和 0％接受安慰劑的患者中，發(fā)生了 3 級或 4 級不良反應(yīng)。大部分不良反應(yīng)在采取支持性療法（未暫停給藥或減量）后緩解，分別發(fā)生于 1.5％和 1.1％的患者中；1 例患者發(fā)生 4 級低鈣血癥，導(dǎo)致永久性停止治療。
胃腸穿孔和胃腸瘺形成（參見[注意事項]）

肝細胞癌
在 III 期 REFLECT 臨床試驗中（參見[臨床試驗]），1.9％的侖伐替尼治療患者報告了胃腸穿孔或胃腸瘺事件。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），在侖伐替尼治療患者和接受安慰劑的患者中，分別有 1.9％和 0.8％報告了胃腸穿孔或胃腸瘺事件。
非胃腸瘺（參見[注意事項]）
侖伐替尼用藥與瘺病例相關(guān)，包括導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)。在各種適應(yīng)癥中都觀察到涉及胃或腸道以外的身體部位的瘺。在治療期間的不同時間點報告了該不良反應(yīng)，范圍從侖伐替尼開始治療后 2 周到大于 1 年，中位潛伏期約 3 個月。
QT 間期延長（參見[注意事項]）肝細胞癌
在 III 期 REFLECT 試驗中（參見[臨床試驗]），6.9％的侖伐替尼治療患者報告了 QT/QTc 間期延長。QTcF 間期延長大于 500 ms 的發(fā)生率為 2.4％。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），在侖伐替尼治療患者和接受安慰劑的患者中，分別有 8.8％和 1.5％報告了 QT/QTc 間期延長。侖伐替尼治療組中 QT 間期延長大于 500 ms 的發(fā)生率為 2％，安慰劑組則沒有報告。
血促甲狀腺激素（TSH）升高（參見[注意事項]，促甲狀腺激素抑制受損/甲狀腺功能障礙）
肝細胞癌
在 III 期 REFLECT 臨床試驗中（參見[臨床試驗]），89.6％的患者的基線TSH 水平低于正常上限。69.6％的侖伐替尼治療患者觀察到基線后 TSH 水平高于正常上限。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），88％的患者的基線TSH 水平低于或等于 0.5 mU/L。在基線時 TSH 水平正常的患者中，在 57％的侖伐替尼治療患者中觀察到基線后 TSH 水平高于 0.5 mU/L，而接受安慰劑的患者中為 14％。
腹瀉（參見[注意事項]）
在 III 期 REFLECT 試驗中（參見[臨床試驗]），38.7％的侖伐替尼治療患者報告了腹瀉（4.2％為≥3級）。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性 III 期 SELECT 試驗中（參見[臨床試驗]），67.4％的侖伐替尼治療患者報告了腹瀉（9.2％為≥3級），16.8％接受安慰劑的患者報告了腹瀉（無≥3級的不良反應(yīng)）。

高血壓
侖伐替尼治療患者中已有高血壓的報告，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見[不良反應(yīng)] ）。在接受侖伐替尼治療之前， 血壓（BP）應(yīng)得到良好控制。如果已知患者患高血壓，則應(yīng)在侖伐替尼治療之前接受穩(wěn)定劑量的降壓治療至少 1 周。已有高血壓控制不良的嚴重并發(fā)癥（包括主動脈夾層）的報告。早期檢出高血壓并予以有效管理很重要，能最小化侖伐替尼暫停給藥和減量。血壓升高確診后，應(yīng)盡快開始降壓藥治療。在侖伐替尼治療 1 周后應(yīng)監(jiān)測血壓，之后兩個月內(nèi)每 2周監(jiān)測一次，其后每月監(jiān)測一次。應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀況個性化選擇降壓治療方案， 并遵循標準治療。對于既往血壓正常的患者應(yīng)當(dāng)在觀察到血壓升高時開始使用一種降壓藥進行單藥治療。對于已經(jīng)接受降壓藥治療的患者， 如果適當(dāng)，可以增加當(dāng)前藥物的劑量， 或者加入一種或幾種不同類型的降壓藥。必要時， 按表 5中的建議管理高血壓。
表 5 高血壓管理推薦
血壓（BP）水平 建議的措施
140 mmHg≤收縮壓<160 mmHg 或 90 mmHg≤舒張壓<100mmHg 繼續(xù)侖伐替尼治療并開始降壓治療（之前未給予降壓治療），
或
繼續(xù)侖伐替尼治療并增加當(dāng)前降壓藥的劑量或開始增加其他的降壓治療
在給予最佳降壓治療后，收縮壓仍≥160 mmHg 或舒張壓仍≥100mmHg 1. 暫停服用侖伐替尼

血壓（BP）水平 建議的措施
2. 如果收縮壓≤150 mmHg，舒張壓≤95
mmHg，并且患者已接受穩(wěn)定劑量的降壓治療達 48 小時以上，則降低劑量，重新開始侖伐替尼治療（參見[用法用
量]）
危及生命的高血壓（惡性高血壓、神經(jīng)功能障礙或高血壓危象） 需要采取緊急干預(yù)措施。停止侖伐替尼治療并予以適當(dāng)?shù)闹委煛?br />動脈瘤和動脈夾層
在有或無高血壓的患者中使用 VEGF 通路抑制劑可能會促進動脈瘤和/或動脈夾層的形成。對于有高血壓或動脈瘤病史等風(fēng)險因素的患者， 在開始使用侖伐替尼之前，應(yīng)慎重考慮這種風(fēng)險。
蛋白尿
侖伐替尼治療患者中已有蛋白尿的報告，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期監(jiān)測尿蛋白。如果采用尿試紙法檢出蛋白尿≥2 ，則可能需要暫停給藥或調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。使用侖伐替尼的患者中已有腎病綜合征的報道。如果發(fā)生腎病綜合征，應(yīng)停用侖伐替尼。
腎衰竭和腎功能不全
侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生腎功能不全和腎衰竭的報告（參見[不良反應(yīng)]）。確定的主要風(fēng)險因素是胃腸毒性所致的脫水和/或血容量減少。應(yīng)當(dāng)積極治療胃腸毒性，以降低腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險。必要時暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。
心臟功能障礙
侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生心力衰竭（<1％）和左心室射血分數(shù)降低的報告（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測患者的心臟失代償相關(guān)臨床癥狀或體征，必要時暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。
可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）
侖伐替尼治療患者中已有 PRES（也稱為 RPLS）的報告（<1％；參見[不良

反應(yīng)]）。PRES 是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、嗜睡、意識模糊、精神功能改變、失明和其他視力或神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。可能存在輕度至重度高血壓。有必要進行磁共振成像以確定 PRES 的診斷。應(yīng)采取適當(dāng)措施控制血壓（參見[注意事項]） 。有 PRES 體征或癥狀的患者可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。
肝臟毒性
在 REFLECT 試驗中接受侖伐替尼治療的肝細胞癌患者中，與索拉非尼治療的患者相比，肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括肝性腦病和肝衰竭（包括致死反應(yīng)）的報告頻率更高（參見[不良反應(yīng)]）。更嚴重的肝功能不全的患者和/或基線時更大肝臟腫瘤負荷的患者發(fā)生肝性腦病和肝衰竭的風(fēng)險更高。75 歲及以上患者也更頻繁發(fā)生肝性腦病。在發(fā)生疾病進展的患者中報告了大約半數(shù)的肝衰竭事件和三分之一的肝性腦病事件。
中度肝功能不全（Child - Pugh B）的肝細胞癌患者中的數(shù)據(jù)非常有限，目前尚無重度肝功能不全（Child - PughC）的肝細胞癌患者的數(shù)據(jù)。由于侖伐替尼主要通過肝代謝消除，因此預(yù)期中度至重度肝功能不全患者中的暴露預(yù)期增加。
在輕度或中度肝功能不全患者中推薦進行總體安全性的密切監(jiān)測（參見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。開始治療前應(yīng)監(jiān)測肝功能， 之后治療期間最初 2 個月每 2 周監(jiān)測一次，隨后每月監(jiān)測一次。肝細胞癌患者應(yīng)監(jiān)測其肝功能是否惡化（包括肝性腦病）。若發(fā)生肝臟毒性， 可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。
接受侖伐替尼治療的甲狀腺癌患者中，最常報告的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高和血膽紅素升高。接受侖伐替尼治療的甲狀腺癌患者中，已有肝衰竭和急性肝炎的報告（<1％；參見[不良反應(yīng)]）。肝衰竭病例通常在進展性轉(zhuǎn)移性肝臟轉(zhuǎn)移疾病中報告。
動脈血栓栓塞
侖伐替尼治療患者中已有動脈血栓栓塞（腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死）的報告（參見[不良反應(yīng)]）。尚未有在過去 6 個月內(nèi)發(fā)生過動脈血栓栓塞的患者中進行侖伐替尼研究，因此此類患者應(yīng)謹慎用藥。應(yīng)根據(jù)個體患者的獲益/風(fēng)險評估，采取治療決定。動脈血栓事件后應(yīng)停用侖伐替尼。
出血
臨床試驗中發(fā)生了嚴重的腫瘤相關(guān)出血，包括致死性出血事件（參見[不良反應(yīng)]）。在上市后監(jiān)測中，嚴重和致死性頸動脈出血在未分化甲狀腺癌（ATC）患者中比在分化型甲狀腺癌或其他腫瘤患者中更常見。由于侖伐替尼治療后有腫

瘤皺縮/壞死相關(guān)重度出血的潛在風(fēng)險，因此應(yīng)考慮大血管（如頸動脈）的腫瘤侵襲/浸潤程度。一些出血病例繼發(fā)于腫瘤收縮和瘺形成，例如氣管食管瘺。一些有或無腦轉(zhuǎn)移的患者中已經(jīng)報告了致死性顱內(nèi)出血病例。也報告了除腦以外部位的出血（例如氣管、腹內(nèi)、肺） 。報告了 1 名肝細胞癌患者發(fā)生 1 例肝臟腫瘤出血致死性病例。
肝硬化患者中食管靜脈類曲張的篩查和隨后治療應(yīng)在開始使用侖伐替尼治療前按照標準治療進行。
若發(fā)生出血，可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。胃腸穿孔和胃腸瘺形成
侖伐替尼治療患者中已有胃腸穿孔或胃腸瘺的報告（參見[不良反應(yīng)]）。大多數(shù)情況下，胃腸穿孔和胃腸瘺發(fā)生于有風(fēng)險因素的患者中，例如既往接受過手術(shù)或放療的患者。若發(fā)生胃腸穿孔或胃腸瘺， 可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。
非胃腸瘺
接受侖伐替尼治療的患者中，瘺發(fā)生風(fēng)險可能增加。在臨床試驗和上市后經(jīng)驗中觀察到涉及胃或腸以外的身體部位的瘺形成或擴大病例（例如氣管瘺、氣管-食管瘺、食管瘺、皮膚瘺、女性生殖道瘺） 。此外， 有或沒有明確證據(jù)證明為支氣管胸膜瘺的氣胸已有報告。一些關(guān)于發(fā)生瘺和氣胸的報道與腫瘤消退或壞死有關(guān)。既往手術(shù)和放療可能是促成風(fēng)險因素。肺轉(zhuǎn)移也可能增加氣胸的風(fēng)險。瘺患者中不應(yīng)開始侖伐替尼治療，以免惡化。食管瘺或氣管支氣管瘺及任何 4 級瘺患者應(yīng)永久停用侖伐替尼（參見[用法用量]）；有關(guān)采用暫停給藥或減小劑量來管理其他事件的信息有限，但在某些情況下觀察到惡化，應(yīng)謹慎。與同類別的其他藥物一樣，侖伐替尼可能對傷口愈合過程產(chǎn)生不利影響。
QT 間期延長
與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療患者中報告的 QT/QTc 間期延長發(fā)生率更高（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)當(dāng)在基線時和治療期間定期監(jiān)測所有患者的心電圖，并特別關(guān)注有先天性長 QT 綜合征、充血性心力衰竭、緩慢型心律失常的患者，以及接受已知延長 QT 間期的藥物包括 Ia 和 III 類抗心律失常藥的患者。若 QT 間期延長大于 500 ms，則應(yīng)暫停侖伐替尼。當(dāng) QTc 間期延長緩解至≤480 ms 或基線時，應(yīng)以減小的劑量重新開始侖伐替尼治療。
電解質(zhì)紊亂（例如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥） 可增加 QT 間期延長的風(fēng)險，因此在開始治療之前應(yīng)對所有患者的電解質(zhì)異常進行監(jiān)測和糾正。治療期間應(yīng)考慮定期監(jiān)測心電圖和電解質(zhì)（鎂、鉀和鈣）。應(yīng)至少每月監(jiān)測血鈣水平，

并在侖伐替尼治療期間根據(jù)需要更換鈣劑。應(yīng)根據(jù)嚴重程度、是否存在心電圖變化和低鈣血癥的持續(xù)性按需進行侖伐替尼的暫停給藥或劑量調(diào)整。
腹瀉
侖伐替尼治療患者頻繁報告了腹瀉，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)立即進行腹瀉的醫(yī)學(xué)管理，以防止脫水。如果在進行了治療的情況下 4 級腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停用侖伐替尼。
促甲狀腺激素抑制受損/甲狀腺功能障礙
侖伐替尼治療患者中已有甲狀腺功能減退癥的報告（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)在侖伐替尼治療開始前及治療期間定期監(jiān)測甲狀腺功能。甲狀腺功能減退癥應(yīng)根據(jù)標準醫(yī)學(xué)實踐進行治療，以維持甲狀腺功能正常。
侖伐替尼會損害外源性甲狀腺抑制（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期監(jiān)測促甲狀腺激素（TSH）水平，并根據(jù)患者的治療目標調(diào)整甲狀腺激素給藥以達到適當(dāng)?shù)?TSH 水平。
傷口愈合并發(fā)癥
尚未實施侖伐替尼對傷口愈合影響的正式研究。接受侖伐替尼治療的患者中已有傷口愈合延遲的報告。接受大型外科手術(shù)的患者應(yīng)考慮暫停侖伐替尼治療。關(guān)于大型外科手術(shù)后侖伐替尼再次用藥的時機，臨床經(jīng)驗有限。因此， 應(yīng)基于對傷口愈合良好的臨床判斷，以決定是否在大型外科手術(shù)后重新使用侖伐替尼。
頜骨骨壞死（ONJ）
在接受侖伐替尼治療的患者中報告了 ONJ 病例。其中一些病例報告了既往或者同時接受了骨吸收抑制藥和/或其他血管生成抑制劑（例如貝伐珠單抗、TKI、 mTOR 抑制劑）治療。因此，當(dāng)侖伐替尼與骨吸收抑制藥和/或其他血管生成抑制劑同時或序貫使用時應(yīng)謹慎。
侵入性牙科手術(shù)是 ONJ 的風(fēng)險因素。在侖伐替尼治療前，應(yīng)考慮進行牙科檢查和適當(dāng)?shù)难揽票Ｗo措施。對于既往接受過或正在接受靜脈注射雙膦酸鹽治療的患者，如果可能，應(yīng)避免進行侵入性牙科手術(shù)（參見[不良反應(yīng)]）。
胚胎-胎兒毒性
根據(jù)其作用機制和動物生殖研究毒性數(shù)據(jù)，妊娠女性服用侖伐替尼時可能會對胎兒造成傷害。在動物生殖研究中， 于大鼠及兔器官形成時期經(jīng)口給予劑量低于推薦臨床劑量的侖伐替尼可導(dǎo)致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。

應(yīng)告知妊娠女性其對胎兒的潛在風(fēng)險。建議有生育能力的女性在侖伐替尼治療期間和末次劑量后至少 30 天內(nèi)采取有效的避孕措施（參見[藥理毒理]）。
特殊人群
對除高加索人或亞洲人以外種族的患者以及≥75 歲患者的研究有限。考慮到亞洲人、老年患者、女性患者、肝腎功能受損患者對侖伐替尼的耐受性降低， 這些患者中應(yīng)謹慎使用侖伐替尼。
沒有關(guān)于索拉非尼或其他抗癌治療后立即使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)，除非治療之間有足夠的洗脫期，否則可能存在累加毒性的潛在風(fēng)險。臨床試驗中的最短洗脫期為 4 周。
對駕駛和操作機器能力的影響
由于有副作用（例如疲乏和頭暈），侖伐替尼對駕駛和操作機器能力有輕微影響。出現(xiàn)上述癥狀的患者在駕駛或操作機器時應(yīng)謹慎。
[孕婦及哺乳期婦女用藥]
避孕
在侖伐替尼治療期間以及治療結(jié)束后至少一個月內(nèi)，有生育能力的女性應(yīng)避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚侖伐替尼是否會降低激素類避孕藥的有效性，因此使用口服激素類避孕藥的女性應(yīng)增加屏障避孕法。
妊娠
目前沒有妊娠期婦女使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)。侖伐替尼在大鼠和兔中給藥時有胚胎毒性和致畸性（參見[藥理毒理]）。
妊娠期間不應(yīng)使用侖伐替尼，除非明確必要并且認真考慮了母親的需求和對胎兒的風(fēng)險。
哺乳
侖伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中（參見[藥理毒理]）。由于無法排除對新生兒或嬰兒的風(fēng)險，因此，哺乳期間禁用侖伐替尼，并且在停藥一周以后再開始哺乳（參見[禁忌]）。
生育力
在人體中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中觀察到睪丸和卵巢毒性（參見[藥理毒理]）。在有生育能力的男性和女性中可能會損害生育力。

其他藥品對侖伐替尼的影響
化療藥物
侖伐替尼、卡鉑和紫杉醇合并用藥對這 3 種藥物中任何一種的藥代動力學(xué)均無顯著影響。
侖伐替尼對其他藥品的影響
一項在癌癥患者中開展的藥物-藥物相互作用（DDI） 的臨床研究表明，在服用侖伐替尼的情況下，咪達唑侖（一種敏感的 CYP3A 和 Pgp 底物）的血藥濃度沒有改變。因此，侖伐替尼與其他 CYP3A4/Pgp 底物之間不存在明顯的藥物-藥物相互作用。
口服避孕藥
目前尚不清楚侖伐替尼是否會降低激素類避孕藥的有效性，因此使用口服激素類避孕藥的女性應(yīng)增加屏障避孕法（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。

臨床研究中使用的侖伐替尼最高劑量為每日 32 mg 和 40 mg。在臨床試驗中還發(fā)生了意外用藥錯誤，導(dǎo)致 40 至 48 mg 單次給藥。在這些劑量下最常觀察到的藥物不良反應(yīng)為高血壓、惡心、腹瀉、疲乏、口腔炎、蛋白尿、頭痛和掌跖紅腫綜合征加重。還有單次給予 6 至 10 倍推薦日劑量的侖伐替尼用藥過量的報道，這些病例的不良反應(yīng)與侖伐替尼已知的安全性特征一致（即腎衰竭和心力衰竭）。
癥狀和管理
對于侖伐替尼用藥過量，無特效解毒劑。在懷疑用藥過量的情況下，應(yīng)停用侖伐替尼，并按需給予適當(dāng)?shù)闹С织煼ā?br />
[臨床試驗]
肝細胞癌（單藥治療）
在一項隨機、開放、國際多中心臨床研究（REFLECT；NCT01761266）中評價了侖伐替尼的療效，該研究在既往未接受治療的不可切除肝細胞癌（HCC）患者中進行。該研究入組了 Child-PughA 和 Barcelona Clinic 肝癌（BCLC）C 期或B 期 HCC 的成人患者，這些患者不能接受肝癌局部根治性治療；ECOG PS 為 0分或 1 分；未接受過 HCC 的全身治療；根據(jù) mRECISIT 標準，至少有一個可測量的靶病灶。
患者被按照 1:1 隨機分組，研究組接受侖伐替尼（基線體重≥60kg 的患者為 12 mg，或基線體重<60 kg 的患者為 8 mg）每日 1 次口服；對照組患者接受索拉非尼 400 mg 每日2 次口服，直至發(fā)生疾病影像學(xué)進展或不可耐受的不良反應(yīng)。隨機化按地區(qū)（西方 vs 亞太地區(qū)）、肉眼可見門靜脈浸潤或肝外轉(zhuǎn)移的存在（是vs 否）、ECOGPS（0 vs 1）和體重（<60 kg vs ≥60kg）進行分層。主要研究終點是總生存期（OS）。REFLECT 研究目的為顯示侖伐替尼與索拉非尼相比在 OS 方面的非劣效性。根據(jù) HCC 的 mRECISIT 標準，其次要研究終點是無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。
共 954 例患者被隨機分組，其中478 例分配至侖伐替尼組，476 例分配至索拉非尼組。研究人群的人口統(tǒng)計學(xué)特征是：中位年齡為 62 歲（范圍：20 至 88歲）；男性占 84％；亞洲人占 69％，高加索人占 29％；63％患者中ECOGPS 為 0分；69％患者的體重≥60 kg。在具有至少一個遠處轉(zhuǎn)移病灶的 590 例（62％）患者中，52％有肺轉(zhuǎn)移，45％有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，16％有骨轉(zhuǎn)移。
70％的患者中存在肉眼可見的門靜脈浸潤、肝外轉(zhuǎn)移或兩者都有。79％的患者被分類為 Child-PughA 和 BCLC C 期，21％的患者為 Child-PughA 和 BCLCB期。75％的患者在入組時有肝硬化的影像學(xué)證據(jù)。研究者記錄的 HCC 發(fā)生的主要相關(guān)因素是乙型肝炎（50％）、丙型肝炎（23％）、飲酒（6％）、其他（7％）和未知病因（14％）。
全球數(shù)據(jù)分析
侖伐替尼在 OS 方面非劣效于索拉非尼（400 mg 每日兩次）。侖伐替尼組的中位 OS 為 13.6 個月，索拉非尼組的中位 OS 為 12.3 個月，HR = 0.92 [95％ CI 為（0.79 ，1.06）]。
基于根據(jù) mRECIST 評價的獨立影像學(xué)評估，在次要終點無進展生存期（PFS），疾病進展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）方面，與索拉非尼比，侖伐替尼治療組獲得顯著臨床改善， 且有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.0001）。侖伐替尼治療與索拉非尼治療相比能顯著延長 PFS 和 TTP，中位 PFS 和 TTP 是索拉非尼治療

的兩倍。這些療效結(jié)果總結(jié)于表 6 和圖 1 中。
表 6 肝細胞癌的療效結(jié)果（全球）
侖伐替尼（N=478） 索拉非尼（N=476）
總生存期
死亡人數(shù)，n （％） 351（73.4） 350（73.5）
中位 OS ，月（95％ CI）a 13.6（12.1, 14.9） 12.3（10.4, 13.9）
風(fēng)險比（95％ CI）b, c 0.92（0.79,1.06）
獨立影像學(xué)評估（mRECIST）確定的無進展生存期（PFS）
中位 PFS ，月（95％ CI）a 7.3（5.6, 7.5） 3.6（3.6, 3.7）
風(fēng)險比（95％ CI）b,c 0.64（0.55, 0.75）
P 值 c,d <0.00001
獨立影像學(xué)評估（mRECIST）確定的疾病進展時間 a
中位 TTP ，月（95％ CI）a 7.4（7.2, 9.1） 3.7（3.6, 3.9）
風(fēng)險比（95％ CI）b,c 0.60（0.51, 0.71）
P 值 c,d <0.00001
獨立影像學(xué)評估（mRECIST）確定的客觀緩解率
客觀緩解率，n（％） 194（40.6） 59（12.4）
（95％ CI）e （36.2, 45.0） （9.4, 15.4）
比值比（95％ CI）f 5.01（3.59, 7.01）
P 值 f <0.00001
數(shù)據(jù)截止日期：2016 年 11 月 13 日。
侖伐替尼與索拉非尼的 HR 的非劣效性界值為 1.08。百分率基于全分析集中相關(guān)治療組內(nèi)的受試者總數(shù)。
CI =置信區(qū)間；ECOG PS =東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)；HR =風(fēng)險比；OS =總生存期。
a 采用 Kaplan-Meier 法估計中位數(shù)，采用廣義 Brookmeyer 和 Crowley 法估計 95％ CI。

b 將治療組作為一個因素，基于 Cox 模型計算侖伐替尼相比于索拉非尼的風(fēng)險比。
c 按區(qū)域（區(qū)域 1：亞太地區(qū)；區(qū)域 2：西部地區(qū)）、肉眼可見的門靜脈浸潤或肝外擴散或兩者皆有（是、否）、ECOG PS（0 、1）和體重（<60 kg 、≥60 kg）分層。
d P 值用于侖伐替尼與索拉非尼的優(yōu)效性檢驗。
e 采用漸進正態(tài)近似計算 95％ CI。
f 采用 Cochran-Mantel-Haenszel 法計算比值比和 P 值（用于優(yōu)效性檢驗），按 IxRS 分層因素分層。
圖 1 總生存期的 Kaplan-Meier 曲線：全球人群
中國亞組分析
在中國大陸 臺灣 香港（CTH）人群中，共 288 名受試者被隨機分配接受侖伐替尼（144 名受試者）或索拉非尼（144 名受試者）治療。在中國大陸人群中，共 213 名受試者被隨機分配接受侖伐替尼（112 名受試者）或索拉非尼（101名受試者）治療。
CTH 人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位 OS 分別為 15.0 和 10.2 個月（HR= 0.73 ，95％ CI 0.55-0.96）。在 CTH 人群中，與索拉非尼組相比，侖伐替尼組能顯著延長 OS（P=0.02620）。中國大陸人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位 OS 分別為 14.7 和 10.5 個月（HR = 0.82 ，95％ CI 0.59-1.14）。
根據(jù) mRECIST 評價的獨立影像學(xué)評估，與 CTH 人群中的索拉非尼相比，

侖伐替尼治療顯著延長了 PFS（中位數(shù)為 8.4 vs 3.6 個月，HR=0.47 ，95％ CI 為0.35-0.64 ，P <0.00001），中國大陸人群（中位數(shù)為 9.2 vs 3.6 個月，HR = 0.52， 95％CI 0.37-0.73 ，P = 0.00012）。
與 CTH 人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治療顯著延長了 TTP（中位數(shù)為9.2 vs 3.6 個月，HR = 0.45 ，95％ CI 0.33-0.62 ，P<0.00001）和中國大陸人群（中位數(shù)為 9.2 vs 3.7 個月，HR = 0.51 ，95％ CI 0.35-0.73 ，P= 0.00016）。
在 CTH 人群中，侖伐替尼的 ORR（CR PR）明顯高于索拉非尼組（43.8％ vs 13.2％ ，P<0.00001，包括 7 名侖伐替尼受試者[4.9％]達到 CR 和 2 名索拉非尼受試者[1.4％]達到 CR）；和中國大陸人群（44.6％ vs 15.8％，P=0.00001，包括 7名侖伐替尼受試者[6.3％]達到 CR 和 2 名 索拉非尼受試者[2.0％]達到CR）。
CTH 人群和中國大陸人群的療效終點結(jié)果總結(jié)于表 7 和圖 2。
表 7 中國大陸 臺灣 香港（CTH 人群）和中國大陸人群的療效終點結(jié)果總結(jié)
中國大陸 臺灣 香港 中國大陸
侖伐替尼（N = 144） 索拉非尼（N =
144）
侖伐替尼（N = 112）
索拉非尼（N = 101）
總生存期
中位數(shù)（95％ CI）a，月 15.0
（13.4,
19.5） 10.2
（8.4,
12.4） 14.7
（11.4,
19.1） 10.5
（8.3,
14.4）
風(fēng)險比（95％ CI）b, c 0.73（0.55, 0.96） 0.82（0.59, 1.14）
分層對數(shù)秩檢驗P 值 c, e 0.02620 -
獨立影像學(xué)評估（mRECIST）的 PFS
中位數(shù)（95％ CI）a，月 8.4
（7.2,
10.9） 3.6
（2.2,
3.7） 9.2
（6.4,
11.0） 3.6
（2.2, 5.5）
風(fēng)險比（95％ CI）b, c 0.47（0.35, 0.64） 0.52（0.37, 0.73）
分層對數(shù)秩檢驗P 值 c, e <0.00001 0.00012
獨立影像學(xué)評估（mRECIST）的 TTP
中位數(shù)（95％ CI）a，月 9.2
（7.4,
11.1） 3.6
（3.5,
3.7） 9.2
（7.4,
11.2） 3.7
（3.6, 5.5）
風(fēng)險比（95％ CI）b, c 0.45（0.33, 0.62） 0.51（0.35, 0.73）
分層對數(shù)秩檢驗P 值 c, e <0.00001 0.00016
獨立影像學(xué)評估（mRECIST）的客觀緩解率（CR PR）
客觀緩解率（CR PR），n（％） 63（43.8） 19
（13.2） 50（44.6） 16（15.8）
比值比（95％ CI）d，按 IxRS 中的 5.14（2.84, 9.31） 4.23（2.16, 8.26）

分層因素分層
P 值 d, e <0.00001 0.00001
數(shù)據(jù)截止日期：2016 年 11 月 13 日。
百分率基于全分析集中相關(guān)治療組內(nèi)的受試者總數(shù)。
CI = 置信區(qū)間；HR = 風(fēng)險比。
a 采用 Kaplan-Meier 法估計中位數(shù)，采用廣義 Brookmeyer 和 Crowley 法估計 95％ CI。 b 將治療組作為一個因素，基于 Cox 模型，計算侖伐替尼相比于索拉非尼的風(fēng)險比。
Efron 方法用于處理結(jié)點。
c 按肉眼可見的門靜脈浸潤或肝外擴散或兩者皆有（是、否）、ECOG PS（0 、1）和體重（<60 kg 、≥60 kg）分層。
d 采用 Cochran-Mantel-Haenszel 法計算比值比和 P 值（用于優(yōu)效性檢驗），按 IxRS 分層。
e 為沒有預(yù)先規(guī)定的統(tǒng)計檢驗。

圖 2 總生存期的 Kaplan-Meier 曲線：中國大陸 臺灣 香港
（CTH 人群）

CTH 人群中，乙型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位 OS分別為 14.9 和 9.9 個月（HR = 0.72 ，95％ CI 0.53-0.97）；中國大陸人群中，乙型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為 14.4 和 10.2 個月（HR = 0.77 ，95％ CI 0.54-1.09）（見表 8）。

表 8 中國大陸 臺灣 香港和中國大陸人群中乙型肝炎病毒為病因的患者的總生存期
中國大陸 臺灣 香港 中國大陸
侖伐替尼（N = 123） 索拉非尼（N =
119） 侖伐替尼（N = 101） 索拉非尼（N = 87）
總生存期
中位數(shù)（95％ CI）a，月 14.9
（12.0, 19.5） 9.9
（8.2,
12.4） 14.4
（10.9,
18.0） 10.2
（7.5, 12.5）
HR（95％ CI）b, c 0.72（0.53, 0.97） 0.77（0.54, 1.09）
數(shù)據(jù)截止日期：2016 年 11 月 13 日。
CI = 置信區(qū)間；HR = 風(fēng)險比。
a 采用 Kaplan-Meier 法估計中位數(shù)，采用廣義 Brookmeyer 和 Crowley 法估計 95％ CI。
b 侖伐替尼相比于索拉非尼的風(fēng)險比，基于 Cox 模型，將治療組作為一個因素。Efron 方法用于處理結(jié)點。
c 按肉眼可見的門靜脈浸潤或肝外擴散或兩者皆有（是、否）、ECOG PS（0 、1）和體重（<60 kg 、≥60 kg）分層。
肝細胞癌（與帕博利珠單抗和 TACE 聯(lián)用）
LEAP-012 是一項多中心、隨機（1:1）、雙盲、活性對照試驗， 研究了侖伐替尼和帕博利珠單抗聯(lián)合 TACE 治療不可切除的非轉(zhuǎn)移性 HCC 的有效性。該研究入組了 480 例無大血管浸潤且所有病灶均可接受 TACE 的患者?；加谢顒有宰陨砻庖咝约膊』蛉魏涡枰庖咭种浦委熜约膊〉幕颊卟环涎芯抠Y格。
隨機分層按研究中心，甲胎蛋白（AFP）：≤400 ng/mL vs ＞400 ng/mL，ECOG PS：0 vs 1，白蛋白-膽紅素（ALBI）1 級 vs 2 或 3 級，以及腫瘤負荷，定義為篩選時的腫瘤數(shù)量和最大腫瘤大?。ɡ迕祝┑目偤?≤6 vs > 6 且≤12 vs > 12）。將患者按 1:1 的比例隨機分配至以下兩個治療組之一：
? 侖伐替尼口服8 mg（體重<60 kg）或12 mg（體重≥60 kg），每日一次，與帕博利珠單抗400 mg靜脈輸注，每6周一次，聯(lián)合TACE。
? 安慰劑口服，每日一次，與安慰劑靜脈輸注，每6周一次，聯(lián)合TACE。
每個病灶最多接受 2 次 TACE 治療。全身治療持續(xù)至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性。在 TACE 操作前 2 天和后 7 天暫停侖伐替尼給藥。帕博利珠單抗最多持續(xù)給予 24 個月。在基線進行腫瘤狀態(tài)評估，隨后每 9 周進行一次。

研究人群的特征為中位年齡 66 歲（范圍：21-87），55％年齡≥65 歲；20％白人、72％亞裔和 1％黑人；89％ECOGPS 為 0，11％ECOGPS 為 1；AFP≤400 ng/mL （84％）和＞400 ng/mL（16％）；ALBI 1 級（72％）和 2 級（28％）；腫瘤負荷≤6（48％）、＞6 且≤12（49％）和＞12（3.1％）。
主要有效性結(jié)局指標為 BICR 根據(jù) RECIST v1.1 評估的 PFS（修訂為每個器官最多 5 個靶病灶，以發(fā)現(xiàn)新發(fā)肝內(nèi)病灶，這些病灶必須符合肝臟影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（LI-RADS）5項明確標準）和 OS。其他有效性結(jié)局指標包括 ORR 和 DOR （由 BICR 使用 RECIST v1.1 進行評估）。
該試驗證明了，與安慰劑聯(lián)合 TACE 組相比，在隨機分配至侖伐替尼和帕博利珠單抗聯(lián)合 TACE 組的患者中的 PFS 具有統(tǒng)計學(xué)顯著改善。
全球數(shù)據(jù)分析
有效性結(jié)果總結(jié)于表 9 和圖 3。

表 9：LEAP-012 研究的有效性結(jié)果
終點 侖伐替尼，帕博利珠單
抗 TACE
n=237 安慰劑 TACE
n=243
PFSa
事件數(shù)量（％） 132 (56％) 154 (63％)
中位數(shù)（月）（95％ CI） 14.6 (12.6, 16.7) 10.0 (8.1, 12.2)
風(fēng)險比b（95％ CI） 0.66 (0.51, 0.84)
p值c 0.0002
12個月PFS率（95％ CI） 62％ (55, 68) 43％ (36, 50)
24個月PFS率（95％ CI） 25％ (18, 32) 21％ (14, 27)
30個月PFS率（95％ CI） 23％ (16, 31) 12％ (6, 21)
OSd
事件數(shù)量（％） 69 (29％) 82 (34％)
中位數(shù)（月）（95％ CI） 39.4 (32.7, NR) NR (30.6, NR)
風(fēng)險比b（95％ CI） 0.80 (0.57, 1.11)
p值c 0.0867 g
客觀緩解率a
ORRe (％) (95％ CI) 47 (40, 53) 33 (27, 40)
完全緩解率 3.4％ 4.1％
部分緩解率 43％ 29％
緩解持續(xù)時間a,f
中位數(shù)（月）f（范圍） 12.6 (1.3 , 39.1 ) 10.7 (2.0 , 39.5 )
持續(xù)時間≥6個月的％ 88％ 83％
持續(xù)時間≥12個月的％ 58％ 48％
a 基于最終PFS分析的結(jié)果
b 基于Cox回歸模型
c 基于重新隨機化檢驗的單側(cè)p值，采用分層對數(shù)秩檢驗d 基于期中分析
e 確認的完全緩解或部分緩解
f 基于Kaplan-Meier估計
g 不顯著
NR=未達到\