本品主要成分：利司那肽
氨基酸序列：
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2
分子式：C215H347N61O65S
分子量：4858.5
輔料：85％甘油、三水合醋酸鈉、甲硫氨酸、間甲酚、鹽酸、氫氧化鈉及注射用水。

用量
起始劑量：本品起始劑量為10μg，每日一次，應(yīng)用14天。
維持劑量：在第15天開(kāi)始20μg為固定維持劑量，每日一次。
本品每日一次給藥，給藥時(shí)間在每日任何一餐前一小時(shí)內(nèi)。當(dāng)選擇了最方便的一餐后，最好在同一餐前注射。如果遺漏了一次給藥，應(yīng)在下一餐前一小時(shí)內(nèi)注射。
當(dāng)在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上加用本品時(shí)，二甲雙胍的劑量可保持不變。
當(dāng)在磺脲類藥物治療的基礎(chǔ)上加用本品時(shí)，可考慮減少磺脲類藥物的劑量，以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。
使用本品時(shí)無(wú)需進(jìn)行專門的血糖監(jiān)測(cè)。然而，當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，可能需要進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)或自我血糖監(jiān)測(cè)，以調(diào)整磺脲類藥物的劑量。
特殊人群
老年人
不需要根據(jù)年齡調(diào)整劑量。
腎功能損傷
輕度或中度腎功能損害患者無(wú)需劑量調(diào)整。尚無(wú)在重度腎功能損害（肌酐清除率<30 ml/分）或終末期腎病患者中的治療經(jīng)驗(yàn)，因此不推薦在這些人群中使用本品（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。
肝功能損傷
肝功能損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量。（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。
兒科人群
本品在兒童以及18歲以下青少年中使用的安全性和有效性尚未建立。無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)，不推薦使用。
給藥方法
本品經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇大腿、腹部或上臂。本品不可靜脈或肌內(nèi)注射。

安全性總結(jié)
超過(guò)2600例患者已在8項(xiàng)大型安慰劑對(duì)照或陽(yáng)性藥物對(duì)照的Ⅲ期研究中接受了本品治療。臨床研究中報(bào)告最頻繁的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和腹瀉。這些反應(yīng)大多是輕度和一過(guò)性的。此外，也發(fā)生了低血糖、頭痛和過(guò)敏反應(yīng)。
不良反應(yīng)的列表
表1中為安慰劑對(duì)照和陽(yáng)性藥物對(duì)照Ⅲ期研究中整個(gè)治療期中的不良反應(yīng)。該表列出了在接受本品治療組發(fā)生頻率高于所有參比藥物治療組發(fā)生頻率，且發(fā)生率>5％的不良反應(yīng)。該表中也包括本品治療組中頻率>1％且為參比藥物組中頻率二倍以上的不良反應(yīng)。
不良反應(yīng)的頻率定義為：十分常見(jiàn)：≥1/10;常見(jiàn)：≥1/100至<1/10;偶見(jiàn)：≥1/1,000至<1/100；;罕見(jiàn)：≥1/10,000 至<1/1,000;十分罕見(jiàn)： <1/10,000。
在每一個(gè)系統(tǒng)器官分類內(nèi)，不良反應(yīng)按頻率遞減的順序排列。
表1:在安慰劑對(duì)照和陽(yáng)性藥物對(duì)照Ⅲ期研究的整個(gè)治療期報(bào)告的不良反應(yīng)（包括≥76周研究中24周主要治療期及其以后的時(shí)間段）
所選不良反應(yīng)的描述
低血糖
在接受本品單藥治療的患者中，癥狀性低血糖在利司那肽給藥患者中的發(fā)生率為1.7％ ，在安慰劑給藥患者中的發(fā)生率為1.6％。當(dāng)本品與二甲雙胍單藥聯(lián)用時(shí)，整個(gè)治療期間癥狀性低血糖在利司那肽給藥患者中的發(fā)生率為7.0％,在安慰劑給藥患者中的發(fā)生率為4.8％。
在接受本品與磺脲類藥物和二甲雙胍聯(lián)合治療的患者中，整個(gè)治療期間癥狀性低血糖在利司那肽給藥患者中的發(fā)生率為22.0％，在安慰劑給藥患者中的發(fā)生率為18.4％ (3.6％的絕對(duì)差異）。在整個(gè)治療期間，當(dāng)本品與磺脲類藥物單藥聯(lián)用時(shí)，癥狀性低血糖在利司那肽給藥患者中的發(fā)生率為22.7％,在安慰劑給藥患者中的發(fā)生率為15.2％ (7.5％的絕對(duì)差異)。
總體上，III期安慰劑對(duì)照研究的整個(gè)治療期中重度癥狀性低血糖的發(fā)生為偶見(jiàn)（在利司那肽給藥患者中為0.4％，在安慰劑給藥患者中為0.2％)。
胃腸道癥狀
惡心和嘔吐是24周主要治療期間報(bào)告最頻繁的不良反應(yīng)。利司那肽組惡心的發(fā)生率 (26.1％)高于安慰劑組（6.2％)，利司那肽組中嘔吐的發(fā)生率（10.5％)高于安慰劑組（1.8％)。 它們多為輕度和一過(guò)性的，多出現(xiàn)在治療開(kāi)始后前3周內(nèi)。之后，這些癥狀在以后的治療周中逐漸減輕。
注射部位反應(yīng)
在安慰劑對(duì)照研究的24周主要治療期間，3.9％的患者在使用本品治療期間，報(bào)告了注射部位反應(yīng)，而安慰劑治療患者有1.4％報(bào)告了此類反應(yīng)。該注射反應(yīng)大多屬輕度，通常未導(dǎo)致治療停止。
免疫原性
與含蛋白質(zhì)或肽的藥物的潛在免疫原性一致，患者在接受本品治療可能會(huì)出現(xiàn)抗利司那肽抗體；在安慰劑對(duì)照研究的主要治療期（24周）結(jié)束時(shí)，69.8％的利司那肽治療患者呈現(xiàn)抗體陽(yáng)性狀態(tài)。在76周治療期結(jié)束時(shí)，抗體陽(yáng)性的患者百分比相似。在24周主要治療期結(jié)束時(shí)，32.2％患者抗體為陽(yáng)性，其抗體濃度高于定量下限，在76周治療期結(jié)束時(shí)，44.7％患者的抗體濃度高于定量下限。在停止治療后，對(duì)少數(shù)抗體陽(yáng)性的患者隨訪其抗體狀態(tài)；抗體百分比在3個(gè)月內(nèi)下降至90％左右，在6個(gè)月或更久的時(shí)間下降至30％。
無(wú)論抗體狀態(tài)（陽(yáng)性或陰性）如何，HbAle較基線的變化相似。在接受利司那肽治療并測(cè)量了HbAlc&患者中，79.3％的患者呈現(xiàn)為抗體陰性狀態(tài)或抗體濃度低于定量下限。其余20.7％的患者具有可定量的抗體濃度。在具有最高抗體濃度的患者亞組（5.2％)中，在24周和76周的HbA1c的平均改善在臨床相關(guān)范圍內(nèi)，但是血糖反應(yīng)具有可變性，其中1.9％的HbA1c沒(méi)有降低。
對(duì)單個(gè)患者而言，抗體狀態(tài)（陽(yáng)性或陰性）不能預(yù)示HbA1c的降幅。
除了注射部位反應(yīng)的發(fā)生率升高外（整個(gè)治療期內(nèi)，在抗體陽(yáng)性患者中發(fā)生率為4.7％， 在抗體陰性的患者中為2.5％)，不同抗體狀態(tài)的患者在總體安全性特征方面沒(méi)有差異。不論抗體狀態(tài)如何，大多數(shù)注射部位反應(yīng)為輕度。
沒(méi)有與自身胰高血糖素或內(nèi)源性GLP-1的交叉反應(yīng)。
過(guò)敏反應(yīng)
在24周的主要治療期間，0.4％的利司那肽治療患者報(bào)告了可能與利司那肽相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)（例如速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫和蕁麻疹)，安慰劑治療患者中此類過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為0.1％。在利司那肽治療的患者中有0.2％報(bào)告了速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，而安慰劑組未報(bào)告該反應(yīng)。這些報(bào)告的過(guò)敏反應(yīng)大多為輕度。
在使用利司那肽進(jìn)行的臨床試驗(yàn)期間，報(bào)告了一例類速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。
心率
一項(xiàng)在健康志愿者中進(jìn)行的研究中，在使用利司那肽20ug 后觀察到患者心率一過(guò)性升高。與安慰劑組的患者相比，利司那肽組的患者報(bào)告了心律失常，尤其是心動(dòng)過(guò)速（0.8％ vs<0.1％)和心悸(1.5％ vs0.8％)。
退出研究
24周的主要治療期間，不良事件導(dǎo)致的治療終止的發(fā)生率，在利司那肽組中為7.4％，在安慰劑組中為3.2％。利司那肽組中導(dǎo)致治療終止的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心（3.1％)和嘔吐（1.2％)。
可疑不良反應(yīng)報(bào)告
藥物上市后可疑不良反應(yīng)報(bào)告非常重要，有助于繼續(xù)監(jiān)測(cè)藥物的獲益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。醫(yī)療保健專業(yè)人士有義務(wù)報(bào)告任何可疑不良反應(yīng)。

目前尚無(wú)本品在1型糖尿病患者中的治療經(jīng)驗(yàn)，這些患者不應(yīng)使用該藥。本品不應(yīng)用于治療糖尿病酮癥酸中毒。
急性胰腺炎
使用胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑有引發(fā)急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，但是因果關(guān)系尚未建立。鮮有利司那肽相關(guān)的急性胰腺炎事件的報(bào)告。應(yīng)向患者告知急性胰腺炎的特征性癥狀：持續(xù)性的重度腹痛。如果懷疑胰腺炎，應(yīng)停用利司那肽；如果確診了急性胰腺炎，不應(yīng)重新使用利司那肽。有胰腺炎病史的患者應(yīng)慎用。
重度胃腸疾病
使用GLP-1受體激動(dòng)劑可能會(huì)伴有胃腸道不良反應(yīng)。尚未在患有重度胃腸道疾?。òㄖ囟任篙p癱）的患者中對(duì)利司那肽進(jìn)行研究，因此不推薦在這些患者中使用利司那肽。
腎功能損傷
尚無(wú)在重度腎功能損害（肌酐清除率< 30ml/min)或終末期腎病患者中的治療經(jīng)驗(yàn)。在重度腎功能損害或終末期腎病患者中不建議使用該藥（見(jiàn)用法用量和藥代動(dòng)力學(xué))。
低血糖
接受利司那肽聯(lián)合磺脲類藥物治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可能升高。為降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，可考慮減少磺脲類藥物的劑量（見(jiàn)用法用量)。
伴隨使用的藥物
利司那肽對(duì)胃排空的延遲可能減小口服藥物的吸收速率。如果患者需要接受快速胃腸吸收、需臨床密切監(jiān)測(cè)、或治療窗窄的口服藥物，應(yīng)謹(jǐn)慎使用利司那肽。在藥物相互作用中給出了關(guān)于使用此類藥物的特殊建議。
未研究的人群
尚未研究利司那肽與二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑的聯(lián)用。
脫水
應(yīng)告誡使用本品治療的患者潛在的胃腸不良反應(yīng)導(dǎo)致的脫水風(fēng)險(xiǎn)，采取預(yù)防措施以避免體液耗竭。
輔料
該藥物含間甲酚，可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)。
對(duì)駕駛能力和機(jī)械操作能力的影響
本品對(duì)駕車和機(jī)械操作沒(méi)有影響或影響可忽略不計(jì)。當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)告知患者注意在駕駛或操作機(jī)械時(shí)預(yù)防低血糖的發(fā)生。
藥物處理和其他特殊注意事項(xiàng)
已冷凍的本品不得使用。
本品可以使用29至32號(hào)一次性針頭。注射筆針頭未包括在內(nèi)。應(yīng)告知患者在每次使用后應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾髞G棄針頭，并不要連帶針頭一起貯存注射筆。這有助于預(yù)防污染及可能的針頭堵塞。每支筆僅供一位患者使用。
應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筇幚砣魏挝词褂玫乃幬锘驈U棄材料。
配伍禁忌
缺少相容性研究，本品不能與其他藥物混合。

具有生育潛力的女性
具有生育潛力的女性在未采取避孕措施的情況下不宜使用本品。
妊娠期
目前本品沒(méi)有用于妊娠期婦女的足夠數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究顯示了生殖毒性(見(jiàn)藥理毒理)。對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。妊娠期中不應(yīng)使用本品，推薦使用胰島素。如果患者計(jì)劃懷孕或者已經(jīng)懷孕，應(yīng)停止本品治療。
哺乳期
尚不清楚本品是否經(jīng)人乳汁排泄。哺乳期中不應(yīng)使用本品。
生育力
動(dòng)物研究未顯示對(duì)生育力方面的直接有害作用。

利司那肽是一種肽，不經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝。在體外研究中，利司那肽不影響細(xì)胞色素P450酶或人轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性。
利司那肽對(duì)胃排空的延遲可能會(huì)影響口服藥物的吸收。接受治療窗窄的藥物或需要密切臨床監(jiān)測(cè)的藥物治療時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密觀察，尤其是在開(kāi)始利司那肽治療時(shí)。這類藥物應(yīng)該用與利司那肽相關(guān)的統(tǒng)一方式服用。如果這類藥物與食物同時(shí)服用，應(yīng)告知患者不要在服用這類藥物的這一餐注射利司那肽。
對(duì)于療效部分依賴于閾濃度的口服藥物，如抗生素，應(yīng)建議患者在利司那肽注射前至少1小時(shí)或注射后至少4小時(shí)服用這些藥物。
對(duì)含有胃降解敏感成分的抗胃溶作用的制劑，應(yīng)在利司那肽注射前1小時(shí)或注射后4小時(shí)使用。
對(duì)乙酰氨基酚
使用對(duì)乙酰氨基酚作為模型藥物，以評(píng)估利司那肽對(duì)胃排空的影響。無(wú)論何時(shí)給藥（利司那肽注射前或后），單次口服對(duì)乙酰氨基酚1000 mg后，對(duì)乙酰氨基酚的AUC和t1/2均無(wú)變化。利司那肽10μg注射后1小時(shí)或4小時(shí)給藥時(shí)，對(duì)乙酰氨基酚的Cmax分別下降了29％和31％,中位tmax分別延遲了2小時(shí)和1.75小時(shí)。使用20μg的維持劑量預(yù)計(jì)tmax進(jìn)一步延遲，Cmax進(jìn)一步減小。
當(dāng)在注射利司那肽前1小時(shí)使用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)，未觀察到利司那肽對(duì)對(duì)乙酰氨基酚Cmax和tmax的影響。
根據(jù)這些結(jié)果，使用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)整，但在注射利司那肽后1-4小時(shí)內(nèi)使用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)，觀察到對(duì)乙酰氨基酚的tmax延遲，如果需要迅速起效時(shí)應(yīng)考慮到這點(diǎn)。
口服避孕藥
皮下注射利司那肽10μg前1小時(shí)或注射后11小時(shí)單次給予一種口服避孕藥（炔雌醇0.03mg/左炔諾孕酮0.15mg)后，炔雌醇和左炔諾孕酮的Cmax、AUC、t1/2和tmax均無(wú)變化。
在皮下注射利司那肽后1小時(shí)或4小時(shí)口服使用炔雌醇和左炔諾孕酮，未影響AUC和t1/2，但炔雌醇的Cmax分別下降了52％和39％,左炔諾孕酮的Cmax分別下降了46％和20％,中位tmax延遲了1至3小時(shí)。
Cmax下降的臨床意義有限，對(duì)于口服避孕藥不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
阿托伐他汀
利司那肽20μg與阿托伐他汀40mg在早晨同時(shí)給藥6天后，阿托伐他汀的暴露水平未受影響，而Cmax下降31％，tmax延遲3.25小時(shí)。
當(dāng)阿托伐他汀在晚上給藥而利司那肽在早晨給藥時(shí)，未觀察到tmax的延長(zhǎng)，但阿托伐他汀AUC和Cmax則分別升高了27％和66％。
這些變化沒(méi)有臨床意義，因此阿托伐他汀與利司那肽同時(shí)用藥時(shí)無(wú)需劑量調(diào)整。
華法林和其他香豆素衍生物
華法林25mg與利司那肽20μg多次聯(lián)用后，其AUC或INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）均未受到影響，而Cmax減19％，tmax延遲了7小時(shí)。
根據(jù)這些結(jié)果，華法林與利司那肽同時(shí)給藥時(shí)無(wú)需劑量調(diào)整。但在利司那肽治療開(kāi)始或結(jié)束時(shí)，建議對(duì)接受華法林和/或香豆素衍生物治療的患者頻繁監(jiān)測(cè)INR。
地高辛
在穩(wěn)態(tài)下聯(lián)用利司那肽20μg與地高辛0.25mg后，地高辛的AUC未受影響，其tmax延遲了1.5小時(shí)，Cmax下降了26％。
根據(jù)這些結(jié)果，地高辛與利司那肽同時(shí)給藥時(shí)無(wú)需劑量調(diào)整。
雷米普利
利司那肽20μg與雷米普利5mg同時(shí)給藥6天后，雷米普利的AUC增加了21％,而其Cmax則下降了63％?；钚源x產(chǎn)物（雷米普利拉）的AUC和Cmax未受到影響。雷米普利和雷米普利拉的延遲了約2.5小時(shí)。
根據(jù)這些結(jié)果，雷米普利與利司那肽同時(shí)給藥時(shí)無(wú)需劑量調(diào)整。

在全球范圍內(nèi)有9項(xiàng)關(guān)鍵的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究，2項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、陽(yáng)性藥物對(duì)照研究和1項(xiàng)用餐時(shí)間研究中評(píng)價(jià)了利司那肽的療效和安全性。另外,一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的心血管終點(diǎn)事件研究（EUXA)評(píng)價(jià)了利司那肽的心血管安全性。
在已完成的Ⅲ期研究中觀察到，在24周主要治療期結(jié)束時(shí)，大約90％的患者能夠保持每日接受一次利司那肽20 μg的維持劑量。
血糖控制
在全球進(jìn)行的利司那肽與二甲雙胍聯(lián)合給藥研究，在24周主要治療期結(jié)束時(shí)，與安慰劑組相比，利司那肽聯(lián)用二甲雙胍組HbA1c、空腹血糖和試驗(yàn)餐后2小時(shí)血糖均顯著性下降(表2)。無(wú)論是上午還是晚上給藥，每日一次給藥后HbA1c顯著性下降。在長(zhǎng)達(dá)76周的長(zhǎng)期試驗(yàn)中，對(duì)HbA1c的作用得以維持。
表2:與二甲雙胍聯(lián)用的安慰劑對(duì)照研究（24周結(jié)果）
在一項(xiàng)以艾塞那肽為陽(yáng)性對(duì)照藥物的研究中，在24周主要治療期結(jié)束時(shí)，利司那肽20μg每日一次給藥后HbA1c下降-0.79％,艾塞那肽10μg每日兩次給藥后HbAlc下降-0.96％,其平均治療差異為0.17％(95％CI：0.033,0.297)，利司那肽組（48.5％)與艾塞那肽組（49.8％)中達(dá)到HbAlc低于7％的患者的百分比相似。
一項(xiàng)24周開(kāi)放研究中，利司那肽20昭每日一次主餐前給藥與早餐前給藥HbAlc降低對(duì)比為非劣效（從基線LS平均變化：-0.65％比-0,74％)。顯示相同的HbA1c降低與主餐是哪一餐（早餐、午餐或晚餐）無(wú)關(guān)。在研究結(jié)束時(shí)，43.6％(主餐組）和42.8％(早餐組）患者實(shí)現(xiàn)了HbAlc低于7％。
在亞洲人群中進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期研究，接受二甲雙胍單藥或者二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，分別聯(lián)合利司那肽20μg每日一次或安慰劑24周治療，評(píng)估其療效和安全性，研究結(jié)果見(jiàn)表3。
表3:與二甲雙胍（伴或不伴磺脲類藥物）聯(lián)用的安慰劑對(duì)照研究（24周結(jié)果)
*包含中國(guó)人群在內(nèi),
FPG：空腹血糖,PPG：餐后血糖
β細(xì)胞功能
臨床研究證實(shí)，利司那肽能改善通過(guò)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA-β)測(cè)定的β細(xì)胞功能。
2型糖尿病患者中（n=20)利司那肽單次給藥后，能夠恢復(fù)靜脈推注葡萄糖后的第一相胰島素分泌及改善第二相胰島素分泌。
心血管評(píng)價(jià)
在所有安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究中，均未觀察到2型糖尿病患者的平均心率增加。
在Ⅲ期安慰劑對(duì)照研究中，觀察到平均收縮壓和舒張壓分別下降多達(dá)2.1mmHg和1.5mmHg。
ELIXA研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際多中心的研究，評(píng)估了利司那肽在近期急性冠脈綜合癥后的2型糖尿病患者中的心血管終點(diǎn)事件結(jié)局。入組的6068例患者（包括113例中國(guó)患者）按照1:1被隨機(jī)到安慰機(jī)組或利司那肽20昭組（前兩周10μg的起始劑量之后）。本研究包括198例>75歲的患者和655例中度腎損傷患者。
兩個(gè)治療組中96％的患者根據(jù)協(xié)議完成了研究，研究結(jié)束時(shí)利司那肽組99.0％和安慰劑組98.6％的患者生命體征可知。利司那肽組和安慰劑組平均治療時(shí)間分別為22.4個(gè)月和23.3個(gè)月；平均隨訪時(shí)間為25.8個(gè)月和25.7個(gè)月。利司那肽組和安慰劑組平均HbAlc(±SD)值基線分別為7.72(±1.32)％和7.64(±1.28)％,24個(gè)月后分別為7.46(±1.51)％和7.61(±1.48)％。
主要和次要復(fù)合療效終點(diǎn)，及復(fù)合療效終點(diǎn)中每個(gè)終點(diǎn)結(jié)果見(jiàn)圖1。
圖1:樹(shù)形圖：每個(gè)心血管事件的分析——ITT人群
CV：心血管的，Ml:心肌梗死，HF:心力衰竭，Revasc:冠狀動(dòng)脈重建術(shù)，HR:風(fēng)險(xiǎn)比，CI:置信區(qū)間。

利司那肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑。GLP-1是內(nèi)源性腸促胰島素激素，利司那肽通過(guò)與GLP-1受體的特異性相互作用，促進(jìn)胰腺β細(xì)胞葡萄糖依賴性的胰島素分泌，減少胰高血糖素的分泌，延緩胃排空。
毒理研究
遺傳毒性
利司那肽的Ames試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)均未觀察到明顯的致突變和致染色體斷裂作用。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠從交配前到妊娠第6天，每日2次，連續(xù)皮下注射給予利司那肽2、29、414μg/kg,未觀察到給藥對(duì)雄性或雌性大鼠生育力的顯著影響，該試驗(yàn)中最高給藥劑量相當(dāng)于20ug/d的臨床給藥劑量（基于體表面積μg/m2計(jì)算）約400倍。利司那肽可導(dǎo)致犬可逆的睪丸和附睪病變。
在胚胎-胎仔生殖毒性試驗(yàn)中，大鼠在5倍人體暴露量的給藥劑量下，兔在32倍人體暴露量的給藥劑量下，均能觀察利司那肽給藥導(dǎo)致的胚胎-胎仔畸形、生長(zhǎng)遲緩、骨化延遲。大鼠和兔均觀察到輕微的母體毒性，表現(xiàn)為攝食量減少和體重下降。在妊娠后期和哺乳期有高劑量利司那肽母體暴露的新生雄性仔鼠中觀察到生長(zhǎng)緩慢，伴窩仔死亡率的輕度增加。
利司那肽及其代謝產(chǎn)物約有9.4％可泌入大鼠乳汁。
致癌性
小鼠和大鼠皮下注射利司那肽40、200、1000μg/kg,每日2次，給藥2年。雄性小鼠在2000ug/kg/d(暴露量大于180倍人臨床給藥劑量20ug/d下AUC暴露量）劑量下觀察到甲狀腺 C 細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率顯著增加。大鼠在各劑量下均觀察到甲狀腺C細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率顯著增加，此時(shí)大鼠體內(nèi)藥物暴露量215倍人臨床給藥劑量20ug/d下AUC暴露量。大鼠在≥400μg/kg/d(暴露量大于56倍人臨床給藥劑量20ug/d下AUC暴露量）劑量下觀察到甲狀腺C 細(xì)胞癌發(fā)生率顯著增加。在另一項(xiàng)皮下注射給藥2年致癌性研究中，小鼠在97倍人臨床暴露量的給藥劑量下觀察到3例子宮內(nèi)膜腺癌。

吸收
2型糖尿病患者皮下給藥后，利司那肽的吸收率迅速，且不受給藥劑量的影響。不論劑量大小和是否單次或多次給藥，2型糖尿病患者中的中位tmax均為1至3.5小時(shí)。利司那肽在腹部、大腿或上臂皮下給藥的吸收率之間無(wú)臨床相關(guān)差異。
分布
利司那肽與人血漿蛋白有中等水平的結(jié)合（55％)。
利司那肽皮下給藥后的表觀分布容積（Vz/F)為約100L。
生物轉(zhuǎn)化和清除
作為一種肽，利司那肽通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)清除，然后經(jīng)過(guò)腎小管重吸收及后續(xù)的代謝降解，產(chǎn)生更小的肽和氨基酸，它們?cè)俅芜M(jìn)入蛋白質(zhì)代謝過(guò)程。
在2型糖尿病患者中多次給藥后，平均終末半衰期為約3小時(shí)，平均表觀清除率（CL/F)約35L/h。
特殊人群
腎損害患者
腎功能輕度損害（采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算的肌酐清除率為60-90ml/min)的受試者、腎功能中度損害（肌酐清除率為30-60ml/min)的受試者和腎功能重度損害（肌酐清除率為15-30ml/min)的受試者中，AUC分別增加了46％,51％和87％。
肝損害患者
由于利司那肽主要經(jīng)腎臟清除，未在急性或慢性肝功能損害患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。預(yù)計(jì)肝功能不全不會(huì)影響利司那肽的藥代動(dòng)力學(xué)。
年齡、體重、性別和種族
在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，未觀察到年齡、體重、性別和種族對(duì)利司那肽的藥代動(dòng)力學(xué)有臨床意義的影響。
一項(xiàng)在老年非糖尿病受試者中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示,與18名年齡在18至45歲的受試者相比，老年人群（11名受試者年齡在65至74歲，7名受試者年齡>75歲）的利司那肽AUC平均增加了29％，這可能與老年人群的腎功能下降有關(guān)。