推薦起始劑量為 5 mg，每日一次，早晨服用，與食物一同或空腹服藥。
對(duì)于血容量不足的患者，建議在開(kāi)始艾托格列凈治療之前糾正這種情況（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
如果錯(cuò)過(guò)一次服藥，患者應(yīng)在想起后盡快服用?；颊卟坏迷谕惶旆脙纱伟懈窳袃?。
腎功能不全的患者
建議在開(kāi)始使用艾托格列凈之前評(píng)估腎功能，之后定期評(píng)估（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
在估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）低于 60 mL/min/1.73 m2 的患者中，不推薦使用艾托格列凈治療（參見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
如果患者的 eGFR 持續(xù)性低于 60 mL/min/1.73 m2，不推薦繼續(xù)使用艾托格列凈。
在 eGFR 低于 30 mL/min/1.73m2 的患者中禁止使用艾托格列凈。
肝功能不全的患者
對(duì)于輕度或中度肝功能不全的患者，無(wú)需調(diào)整艾托格列凈的劑量。目前尚未在重度肝功能不全的患者中開(kāi)展臨床研究，故不推薦在這些患者中使用。

臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)
評(píng)估艾托格列凈5mg和15 mg安全性的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總
表1中數(shù)據(jù)來(lái)自3項(xiàng)為期26周、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)匯總，這些數(shù)據(jù)反映了本品在1029名患者中的暴露情況，平均暴露時(shí)間約為25周?；颊呓邮馨懈窳袃? mg (N= 519)、艾托格列凈15 mg (N = 510)或安慰劑(N= 515)每日一次治療。該人群的平均年齡為57歲，2％的患者年齡大于75歲。該人群中53％為男性，73％為高加索人，15％ .為亞洲人，7％為黑人或非洲裔美國(guó)人?；€時(shí)，該人群糖尿病的平均患病時(shí)間為7.5年，糖化血紅蛋白( HbA1c)平均值為8.1％，而且19.4％的患者確定存在糖尿病微血管并發(fā)癥; 97％的患者腎功能正常或輕度受損(平均eGFR為88.9 mUmin/1.73m2 ), 3％的患者中度腎功能不全。
表1顯示與艾托格列凈使用相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在基線時(shí)未出現(xiàn)，在艾托格列凈組中的發(fā)生率高于安慰劑組，而且發(fā)生于至少2％接受了艾托格列凈5 mg或15 mg治療的患者中。
生殖器霉菌感染
三項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)匯總中，對(duì)于接受安慰劑、艾托格列凈5 mg和艾托格列凈15 mg治療的患者，女性生殖器霉菌感染( 例如:生殖器念珠菌病、生殖器真菌感染、陰道感染、外陰炎、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎)的發(fā)生率分別為3％、9.1％和12.2％ (見(jiàn)表1 )。在女性患者中，接受安慰劑和艾托格列凈治療的患者中分別有0％和0.6％的患者因?yàn)樯称髅咕腥窘K止研究。
在相同的研究匯總中，對(duì)于接受安慰劑、艾托格列凈5 mg和艾托格列凈15 mg治療的男性患者,分別有0.4％、3.7％和4.2％的患者發(fā)生男性生殖器霉菌感染(例如:念珠菌性龜頭炎、龜頭包皮炎、生殖器感染、生殖器真菌感染) (見(jiàn)表1 )。未割包皮的男性中男性生殖器霉菌感染的發(fā)生更為普遍。男性中，接受安慰劑和艾托格列凈治療的患者中分別有0％和0.2％的患者因?yàn)樯称髅咕腥窘K止研究。1729例接受艾托格列凈治療的男性患者中有8例(0.5％)報(bào)告了包皮過(guò)長(zhǎng)，其中4例需要進(jìn)行包皮環(huán)切術(shù)。
實(shí)驗(yàn)室檢查
低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高
在三項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，在接受艾托格列凈治療的患者中觀察到劑量相關(guān)的LDL- C升高。相對(duì)于安慰劑組，艾托格列凈5 mg和艾托格列凈15 mg組LDL-C第26周相較于基線的平均百分比變化值分別為2.6％和5.4％。不同治療組之間平均基線LDL- _C的范圍為96.6至97.7 mg/dL。
血紅蛋白升高
在三項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，安慰劑組、艾托格列凈5 mg組和艾托格列凈15 mg組中，第26周相對(duì)于基線血紅蛋白的平均變化(變化百分比)分別為-0.21 g/dL (-1.4％)、0.46 g/dL ( 3.5％ )和0.48 g/dL (3.5％)。不同治療組中平均基線血紅蛋白的范圍為13.90至14.00 g/dL。在治療結(jié)束時(shí)，接受安慰劑、艾托格列凈5 mg和艾托格列凈15 mg治療的患者中分別有0.0％、0.2％和0.4％的血紅蛋白升幅大于2 g/dL且高于正常上限值。
血清磷酸鹽升高
在三項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，安慰劑組、艾托格列凈5 mg組和艾托格列凈15 mg組中，血清磷酸鹽相對(duì)于基線的平均變化( 變化百分比)分別為0.04 mg/dL ( 1.9％)、0.21 mg/dL ( 6.8％ )和0.26 mg/dL ( 8.5％)。不同治療組中平均基線血清磷酸鹽的范圍為3.53至3.54mg/dL。在-項(xiàng)中度腎功能不全患者的臨床試驗(yàn)中，安慰劑組、艾托格列凈5 mg組和艾托格列凈15 mg組中，第26周相對(duì)于基線血清磷酸鹽的平均變化(變化百分比)分別為- 0.01 mg/dL ( 0.8％)、0.29 mg/dL ( 9.7％ )和0.24 mg/dL ( 7.8％)。
上市后經(jīng)驗(yàn)
本品上市期間出現(xiàn)了其它不良反應(yīng)，由于這些反應(yīng)來(lái)源于不確定數(shù)量人群的自發(fā)報(bào)告，通常無(wú)法可靠的評(píng)估這些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率，也無(wú)法與本品的暴露建立因果關(guān)系。
會(huì)陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)在鈉- -葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 ( SGLT2 )抑制劑使用中已有報(bào)道。

低血壓
艾托格列凈可引起滲透性利尿作用, 可導(dǎo)致血容量下降。所以, 在開(kāi)始艾托格列凈治療后可能發(fā)生癥狀性低血壓（參見(jiàn)不良反應(yīng)）, 尤其是腎功能不全患者（eGFR 低于 60 mL/min/1.73 m2）、老年患者（ ≥ 65 歲）或正在服用利尿劑的患者。在開(kāi)始艾托格列凈治療之前，應(yīng)評(píng)估并糾正血容量狀態(tài)。開(kāi)始治療后應(yīng)監(jiān)測(cè)體征和癥狀。
酮癥酸中毒
在接受 SGLT2 抑制劑治療的糖尿病患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)和上市后監(jiān)測(cè)中已識(shí)別到酮癥酸中毒（一種危及生命的嚴(yán)重狀況，需要緊急住院）報(bào)告，并且在臨床試驗(yàn)中接受艾托格列凈治療的患者中已經(jīng)報(bào)告了酮癥酸中毒病例。臨床試驗(yàn)中，3409 例接受艾托格列凈治療的患者中發(fā)現(xiàn) 3 例（0.1％）酮癥酸中毒， 而對(duì)照藥物治療組中為 0％。正在服用 SGLT2 抑制劑的患者中發(fā)現(xiàn)致死性酮癥酸中毒病例。艾托格列凈不適用于治療 1 型糖尿病患者。
對(duì)接受艾托格列凈治療且出現(xiàn)重度代謝酸中毒的體征和癥狀的患者，無(wú)論血糖水平如何，應(yīng)馬上評(píng)估是否發(fā)生酮癥酸中毒，因?yàn)榧词寡撬降陀?250 mg/dL，與 SGLT2 抑制劑相關(guān)的酮癥酸中毒仍可能存在。如果懷疑發(fā)生酮癥酸中毒，應(yīng)停止使用艾托格列凈，且對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估并及時(shí)采取治療。酮癥酸中 毒的治療可能需要胰島素、液體和碳水化合物替代。
在多份已報(bào)告的病例中，特別是在 1 型糖尿病患者中，并未立即意識(shí)到酮癥酸中毒的出現(xiàn)，而且治療實(shí)施被延遲，因?yàn)轱@示的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒典型的預(yù)期血糖水平（通常低于 250 mg/dL）。體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適以及呼吸急促。在一些 病例（并非所有病例）中，發(fā)現(xiàn)誘發(fā)酮癥酸中毒的因素，例如胰島素劑量下調(diào)、急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少、提示胰島素不足的胰腺疾病（例如：1 型糖尿病、胰腺炎或胰腺手術(shù)病史）以及酗酒。
在開(kāi)始艾托格列凈治療之前，應(yīng)考慮患者病史中可能引發(fā)酮癥酸中毒的因素，包括任何原因引起的胰腺性胰島素不足、熱量限制以及酗酒。已經(jīng)接受艾托格列凈治療的患者中，已知容易發(fā)生酮癥酸中毒的臨床情況下（例如，因急性疾病或手術(shù)延長(zhǎng)空腹期）考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒并暫時(shí)停用艾托格列凈治療。
腎功能損傷
艾托格列凈會(huì)導(dǎo)致血容量下降，而且可能引起腎損傷 [見(jiàn)不良反應(yīng)]。在上市后報(bào)告中，接受 SGLT2 抑制劑的患者中出現(xiàn)急性腎損傷報(bào)告，其中一些需要住院和透析。
開(kāi)始艾托格列凈治療之前，考慮可能誘發(fā)患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括血容量過(guò)低、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭以及合并用藥（利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、非甾體抗炎藥）。如果出現(xiàn)任何口服攝入下降（類(lèi)似急性疾病或禁食）或體液缺失（類(lèi)似胃腸道疾病或熱暴露過(guò)度）的情況，考慮暫停艾托格列凈治療；監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用艾托格列凈，并且進(jìn)行治療。
艾托格列凈升高血清肌酐并降低 eGFR；中度腎功能損傷患者（eGFR 介于 30 至小于 60 mL/min/1.73m2 之間）可能更容易受此類(lèi)變化的影響。開(kāi)始艾托格列凈治療之后可能發(fā)生腎功能異常[見(jiàn)不良反應(yīng)]。應(yīng)在開(kāi)始使用艾托格列凈之前評(píng)估腎功能，并在此之后定期評(píng)估。對(duì)于 eGFR 低于 60 mL/min/1.73 m2 的患者，不推薦使用艾托格列凈；eGFR 低于 30 mL/min/1.73m2 的患者禁止使用艾托格列凈。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
在上市后報(bào)告中，在接受 SGLT2 抑制劑的患者中出現(xiàn)需要住院的嚴(yán)重尿路感染報(bào)告，包括尿膿毒癥和腎盂腎炎。臨床試驗(yàn)中，接受艾托格列凈治療的患者中也報(bào)告了腎盂腎炎病例。SGLT2 抑制劑治療會(huì)增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估患者是否出現(xiàn)尿路感染的體征和癥狀，如有指征，則立即實(shí)施治療。
下肢截肢
在使用其它 SGLT2 抑制劑進(jìn)行的臨床研究中已經(jīng)觀察到下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)上升（主要為腳趾）。艾托格列凈的 7 項(xiàng) 3 期臨床試驗(yàn)中，對(duì)照藥物組中 1 例（0.1％）患者報(bào)告非創(chuàng)傷性下肢截肢，在艾托格列凈 5 mg 組中 3 例（0.2％）患者報(bào)告非創(chuàng)傷性下肢截肢，在艾托格列凈 15 mg 組中 8 例（0.5％）患者報(bào)告 非創(chuàng)傷性下肢截肢。尚未完全確定艾托格列凈與下肢截肢直接的因果關(guān)聯(lián)。
開(kāi)始艾托格列凈治療之前，考慮患者病史中可能存在誘發(fā)截肢的因素，例如既往截肢、外周血管疾病、神經(jīng)病變與糖尿病足潰瘍病史。建議患者進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理。監(jiān)測(cè)正在接受艾托格列凈治療的患者是否出現(xiàn)感染（包括骨髓炎）、新發(fā)疼痛或壓痛，累及下肢的瘡口或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥，則立即停用艾托格列凈。
伴隨使用胰島素和促胰島素分泌物引起的低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑會(huì)引起低血糖。艾托格列凈與胰島素和/或胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)，艾托格列凈可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)不良反應(yīng)）。因此，當(dāng)與艾托格列凈聯(lián)用時(shí)，應(yīng)考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以最小化低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
會(huì)陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）
上市后監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，在使用 SGLT2 抑制劑的糖尿病患者中出現(xiàn)了會(huì)陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）的報(bào)道。福尼爾壞疽是一種罕見(jiàn)但是嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急的外科手術(shù)。男女患者均有報(bào)道。嚴(yán)重的結(jié)果包括住院治療、多次手術(shù)和死亡。
當(dāng)接受艾托格列凈治療患者的生殖器或者會(huì)陰區(qū)出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹并伴有發(fā)燒或不適時(shí)，應(yīng)考慮為壞死性筋膜炎。若疑似為壞死性筋膜炎，應(yīng)立刻開(kāi)始使用廣譜抗生素，且必要時(shí)進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)。當(dāng)停止服用艾托格列凈時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖水平，并提供適當(dāng)?shù)难强刂铺娲煼ā?br />生殖器霉菌感染
艾托格列凈增加生殖器霉菌感染風(fēng)險(xiǎn)。具有生殖器霉菌感染史的患者和未割包皮的男性更容易發(fā)生生殖器霉菌感染。應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)并治療。
升高低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）
使用艾托格列凈治療可能會(huì)使 LDL-C 出現(xiàn)劑量相關(guān)上升。監(jiān)測(cè)并且視具體情況給予治療。
心臟衰竭
在紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）I-II 級(jí)患者中使用艾托格列凈的經(jīng)驗(yàn)有限，并且在 NYHA III-IV 級(jí)患者中沒(méi)有臨床研究經(jīng)驗(yàn)。
乳糖
片劑中含有乳糖一水合物。具有半乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見(jiàn)遺傳性問(wèn)題的患者不得使用本品。

藥物相互作用體外評(píng)估
體外研究中，艾托格列凈和艾托格列凈葡糖苷酸不抑制CYP450同工酶(CYP )1A2、2C9、2C19、2C8、2B6、2D6或3A4，且不誘導(dǎo)CYP1A2、2B6或3A4。 體外條件下，艾托格列凈并非CYP3A的時(shí)間依賴(lài)性抑制劑。體外條件下，艾托格列凈不抑制UGT1A6、1A9或2B7, 是UGT1A1和1A4的弱抑制劑( IC50>39 uM)。艾托格列凈葡糖苷酸在體外不抑制UGT1A1、1A4、 1A6、 1A9或2B7。 總體而言，艾托格列凈不太可能會(huì)影響通過(guò)這些酶清除的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。艾托格列凈是P-糖蛋白( P-gp )和乳腺癌抗藥性蛋白( BCRP )轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，非有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT1、OAT3)、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白( OCT1、OCT2 )或有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽( OATP1B1、OATP1B3)的底物。艾托格列凈或艾格列汀葡糖苷酸在臨床相關(guān)濃度水平下，不能對(duì)P- gp、OCT2、OAT1或OAT3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1和OATP1B3產(chǎn)生抑制作用?？傮w而言，艾托格列凈不太可能會(huì)影響作為這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的合并用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。
藥物相互作用體內(nèi)評(píng)估
與常用處方藥物聯(lián)合使用時(shí)，建議無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。在健康受試者中，無(wú)論是否聯(lián)合二甲雙胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀給藥，艾托格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)特征相似(見(jiàn)圖1 )。利福平(一種UGT和CYP酶誘導(dǎo)劑) 600mg每日一次重復(fù)給藥與艾托格列凈聯(lián)用，使得艾托格列凈AUC和Cmax相對(duì)于艾托格列凈單藥給藥分別上升了39％和15％。這些暴露量水平的變化被視為無(wú)臨床意義。健康受試者中，與二甲雙胍、格列美脲、西格列汀和辛伐他汀聯(lián)用時(shí)，艾托格列凈對(duì)這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不產(chǎn)生具有臨床意義的影響(見(jiàn)圖2)。
基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)( PBPK )模型結(jié)果表明，與甲芬那酸( UGT抑制劑)聯(lián)合用藥可能會(huì)使艾托格列凈的AUC和Cmax分別上升1.51和1.19倍。這些可預(yù)計(jì)的暴露水平的變化被認(rèn)為無(wú)臨床意義。
其它藥物對(duì)艾托格列凈藥代動(dòng)力學(xué)的影響(參見(jiàn)圖1 )
已在藥物-藥物相互作用研究中評(píng)估合并用藥對(duì)艾托格列凈藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
西格列汀
西格列汀100 mg單次給藥對(duì)艾托格列凈15 mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與西格列汀聯(lián)用與艾托格列凈單用時(shí)艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)及90％置信區(qū)間( 以百分比表示)分別為102.27％(99.72％，104.89％)和98. 18％(91.20％，105.70％)。
二甲雙胍
二甲雙胍1,000 mg單次給藥對(duì)艾托格列凈15 mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)用與艾托格列凈單用時(shí)艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為100.34％(97.43％，103.34％)和97. 14％(88.77％，106.30％)。
格列美脲
格列美脲1mg單次給藥對(duì)艾托格列凈15mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與格列美脲聯(lián)用與艾托格列凈單用時(shí)艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為102.11％(97.19％，107.27％)和98.20％(92.17％， 104.63％)。
辛伐他汀
辛伐他汀40 mg單次給藥對(duì)艾托格列凈15 mg的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的影響。艾托格列凈與辛伐他汀聯(lián)用與艾托格列凈單用時(shí)艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為102.40％(99.57％，105.31％)和105. 16％(98.26％，112.54％)。
利福平
利福平600 mg q.d. x 10日多次給藥與艾托格列凈15 mg暴露水平下降相關(guān)。艾托格列凈與利福平聯(lián)用與艾托格列凈單用時(shí)艾托格列凈的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間( 以百分比表示)分別為61.16％(57.22％，65.37％)和84.62％(74.17％， 96.53％)。
艾托格列凈對(duì)其它藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響( 參見(jiàn)圖2 )
已在藥物藥物相互作用研究中評(píng)估艾托格列凈對(duì)合并用藥的藥代動(dòng)力學(xué)影響
西格列汀
與西格列汀單用相比，單次西格列汀100mg與艾托格列凈15 mg對(duì)西格列汀的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的變化。西格列汀與艾托格列凈聯(lián)用和西格列汀單用時(shí)西格列汀的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為101.67％ (98.40％，105.04％)和101 .68％(91 .65％，112.80％)。
二甲雙胍
與二甲雙胍單用相比，單次二甲雙胍1,000 mg與艾托格列凈15 mg聯(lián)合給藥對(duì)二甲雙胍的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的變化。二甲雙胍與艾托格列凈聯(lián)用和二甲雙胍單用時(shí)二甲雙胍的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間( 以百分比表示)分別為100.94％ (90.62％，112.44％)和94.00％(82.94％， 106.55％)。
格列美脲
與格列美脲單用相比，單次格列美脲1 mg與艾托格列凈15 mg聯(lián)合用藥對(duì)格列美脲的暴露水平不產(chǎn)生具有臨床意義的變化。格列美脲與艾托格列凈聯(lián)用和格列美脲單用時(shí)格列美脲的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為109.80％(98.14％，122.86％)和97 .39％(71.07％，133.46％)。 .
辛伐他汀
單次辛伐他汀40mg與單次艾托格列凈15 mg的聯(lián)合用藥導(dǎo)致辛伐他汀和辛伐他汀酸的AUCint和Cmax出現(xiàn)小幅、無(wú)臨床意義的升高。辛伐他汀與艾托格列凈聯(lián)用和辛伐他汀單用時(shí)辛伐他汀的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為123.83％(90.92％，168.66％)和119.05％(97 .22％，145.77％)。 辛伐他汀與艾托格列凈聯(lián)用和辛伐他汀單用時(shí)辛伐他汀酸的AUCint和Cmax的幾何平均比值(GMR)和90％置信區(qū)間(以百分比表示)分別為130.46％ (108.32％，157.13％)和1 15.66％(95.74％，139.71％)。

艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療
共有 621 例接受二甲雙胍單藥治療（ ≥ 1500 mg/天，持續(xù) ≥ 8 周）血糖控制不充分（HbA1c 介于 7％ 至 10.5％）的 2 型糖尿病患者參與了隨機(jī)、雙盲、多中心、26 周、安慰劑對(duì)照研究（NCT02033889），以評(píng)估艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的療效和安全性。這些患者進(jìn)入 2 周的單盲安慰劑導(dǎo)入期，除繼續(xù)接 受背景二甲雙胍治療外，還隨機(jī)接受安慰劑、艾托格列凈 5 mg 或艾托格列凈 15 mg，每天一次。
第 26 周時(shí)，艾托格列凈 5 mg 或 15 mg 每日一次相對(duì)于安慰劑 HbA1c 出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的下降。相對(duì)于安慰劑，艾托格列凈也使得更高比例的患者達(dá)到 HbA1c <7％（見(jiàn)表 4）。
安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，平均基線體重分別為 84.5 kg、84.9 kg 和 85.3 kg。安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，第 26 周時(shí)相對(duì)于基線的平均變化分別為-1.4 kg、-3.2 kg 和-3.0 kg。艾托格列凈 5 mg 相對(duì)于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-1.8 kg（-2.4，-1.2），艾托格列凈 15 mg 相對(duì)于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-1.7 kg（-2.2，-1.1）。
安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，平均基線收縮壓分別為 129.3 mmHg、130.5 mmHg 和 130.2 mmHg。安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，第 26 周時(shí)相對(duì)于基線的變化分別為-1.8 mmHg、-5.1 mmHg 和-5.7 mmHg。艾托格列凈 5 mg 相對(duì)于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-3.3 mmHg（-5.6，-1.1），艾托格列凈 15 mg 相對(duì)于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-3.8 mmHg（-6.1，-1.5）。
此外，在 506 例接受二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的亞洲 2 型糖尿病受試者中(406 例來(lái)自中國(guó)大陸的受試者)進(jìn)行了一項(xiàng)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)艾托格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的療效和安全性。第 26 周時(shí)，艾托格列凈 5 mg 和 15 mg 每日一次相對(duì)于安慰劑 HbA1c 發(fā)生顯著改善，更多比例的受試者血糖控制達(dá)標(biāo)（HbA1c <7％） 。
安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，平均基線體重分別為 70.1 kg、71.4 kg 和 69.5 kg。安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，第 26 周時(shí)相對(duì)于基線的平均變化分為-0.9 kg、-2.7 kg 和-2.8 kg。艾托格列凈 5 mg 相對(duì)于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-1.8 kg (-2.3, -1.3)，艾托格列凈 15 mg 相對(duì)于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-1.9 kg (-2.4,-1.4)。
安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，平均基線收縮壓分別為 128.3 mmHg、126.3 mmHg 和 125.6 mmHg。安慰劑、艾托格列凈 5 mg 和艾托格列凈 15 mg 組中，第 26 周時(shí)相對(duì)于基線的變化分別為 1.2 mmHg、-3.8 mmHg 和-2.2 mmHg。艾托格列凈 5 mg 相對(duì)于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-4.9 mmHg (- 7.2, -2.6)，艾托格列凈 15 mg 相對(duì)于安慰劑的差異（95％ 置信區(qū)間）為-3.4 mmHg(-5.7,-1.0)。
中度腎功能不全
在中度腎功能不全 2 型糖尿病患者的研究（468 例患者的 eGFR ≥ 30 至<60 mL/min/1.73 m2）中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（NCT01986855）評(píng)估了艾托格列凈的療效。
202 例暴露于艾托格列凈的患者（5 mg 或 15 mg）的 eGFR 介于 45 至 60 mL/min/1.73m2 之間，111 例暴露于艾托格列凈的患者（5 mg 或 15 mg）的 eGFR 介于 30 至 45 mL/min/1.73m2 之間。研究人群的平均糖尿病患病時(shí)間大約為 14 年，大多數(shù)患者正在接受背景胰島素（55.9％）和/或磺酰脲類(lèi)藥物 （40.3％）治療。大約 50％ 的患者具有心血管疾病或心力衰竭病史。
研究未顯示出艾托格列凈療效，安慰劑和艾托格列凈 5 mg 或 15 mg 之間，第 26 周時(shí)相對(duì)于基線 HbA1c 的下降方面無(wú)顯著差異。

藥理作用
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT2）是負(fù)責(zé)將葡萄糖從腎小球?yàn)V液中重吸收回體循環(huán)中的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。艾托格列凈是一種 SGLT2 抑制劑，通過(guò)抑制 SGLT2，減少腎臟濾過(guò)葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖`的腎閾值，從而增加尿糖排泄。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性
在大鼠及犬的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，主要不良反應(yīng)包括藥理作用引起的體重和體脂降低、攝食量增加、腹瀉、脫水、血糖降低以及與蛋白代謝增強(qiáng)相關(guān)糖異生、電解`質(zhì)紊亂，以及多尿、尿糖、尿鈣等尿液改變。在大鼠 3 個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中， ≥ 25 mg/kg/d 劑量可見(jiàn)腎臟重量增加、腎小管擴(kuò)張、腎上腺球狀帶肥大、骨小梁增多、胃部潰瘍/糜爛、幽^門(mén)處小凹增生和隱窩變性、胰腺酶原顆粒的減少等，該試驗(yàn)未觀察到不良反應(yīng)的劑量（NOAEL）為 5 mg/kg/d，根據(jù) AUC 計(jì)算，約為人體最大推薦劑量（MRHD）15 mg/d 的 12 倍。犬連續(xù) 9 個(gè)月經(jīng)口給予艾托格列凈 150 mg/kg/d（根據(jù) AUC 計(jì)算，約為 MRHD 15 mg/d 的 379 倍），未見(jiàn)不良反應(yīng)。
幼齡大鼠自出生 21 天至 90 天經(jīng)口給予艾托格列凈，在 ≥ 5 mg/kg 劑量下（根據(jù) AUC 計(jì)算，相當(dāng)于人體暴露量的 13 倍）可見(jiàn)腎臟重量增加、腎小管-和腎盂擴(kuò)張、腎礦化。大鼠在相當(dāng)于人腎臟發(fā)育的中晚期和晚期的腎臟發(fā)育階段可引起上述改變，在 1 個(gè)月的恢復(fù)期內(nèi)未能完全恢復(fù)。
生殖毒性
在大鼠生育力和胚胎發(fā)育試驗(yàn)中，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予艾托格列凈 5、25、250 mg/kg/d，在 250 mg/kg/d 劑量下（根據(jù) AUC 計(jì)算，雄性和雌性約為 MRHD15 mg/d 的 480 倍和 570 倍），未發(fā)現(xiàn)對(duì)生育力產(chǎn)生影響。 在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠于妊娠 6~17 天、兔于妊娠 7~19 天，經(jīng)口給予艾托格列凈 50、100、250 mg/kg/d，根據(jù) AUC 計(jì)算，在大鼠和兔的母體暴露量相當(dāng)于 MRHD 15 mg/d 的 300 倍時(shí)，未發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠和兔的發(fā)育產(chǎn)生不良影響。在母體大鼠劑量 250 mg/kg/d（相當(dāng)于臨床劑量的 707 倍）時(shí)，可見(jiàn)胎仔存活力降 低、內(nèi)臟畸形率（膜性室間隔缺損）升高。在大鼠產(chǎn)前及產(chǎn)后發(fā)育試驗(yàn)中，大鼠自妊娠第 6 天至產(chǎn)后 21 天離乳時(shí)經(jīng)口給予艾托格列凈，在 ≥ 100 mg/kg/d 劑量時(shí)（根據(jù) AUC 計(jì)算，大于或相當(dāng)于 MRHD 15 mg/d 的 331 倍）可見(jiàn)子代出生后體重增加減少。
在分娩后 10~12 天，哺乳期大鼠中艾托格列凈在乳汁和血漿中的放射性暴露量相似。對(duì)應(yīng)于人腎臟成熟發(fā)育期的幼齡大鼠直接暴露于艾托格列凈，可見(jiàn)與腎臟發(fā)育相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（持續(xù)增加的腎臟重量、腎礦化、腎盂和腎小管擴(kuò)張）
遺傳毒性
艾托格列凈細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)及大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
致癌性
在小鼠致癌性試驗(yàn)中，雄性及雌性 CD-1 小鼠分別連續(xù) 97 周、102 周經(jīng)口給予艾托格列凈 5、15、40 mg/kg/d，劑量達(dá) 40 mg/kg/d（根據(jù) AUC 計(jì)算，約為 MRHD15 mg/d 的 50 倍）時(shí)未見(jiàn)艾托格列凈相關(guān)致癌性。
在大鼠致癌性試驗(yàn)中，雄性及雌性 SD 大鼠分別連續(xù) 104 周、92 周經(jīng)口給予艾托格列凈 1.5、5、15 mg/kg/d，15 mg/kg/d 劑量下雄性大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤（PCC）的發(fā)生率升高。雖然分子機(jī)制尚不清楚，但可能與大鼠碳水化合物吸收不良導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)改變有關(guān)，大鼠中 PCC 與人體相關(guān)性尚不明確。艾托格列凈致癌性的最大無(wú)反應(yīng)劑量（NOEL）為 5 mg/kg/d（根據(jù) AUC 計(jì)算，約為 MRHD15 mg/d 的 16 倍）

在健康受試者和 2 型糖尿病患者中，艾托格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)相似。5 mg 艾托格列凈每日一次治療下，穩(wěn)態(tài)平均血漿 AUC 和 Cmax 分別為 398 ng·hr/mL 和 81.3 ng/mL，15 mg 艾托格列凈每日一次治療下穩(wěn)態(tài)平均血漿 AUC 和 Cmax 分別為 1193 ng·hr/mL 和 268 ng/mL。艾`托格列凈每日一次給藥 4-6 日后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。艾托格列凈未表現(xiàn)出時(shí)間-依賴(lài)性藥代動(dòng)力學(xué)特征，多次給藥后血漿中蓄積為 10-40％。 吸收
空腹?fàn)顟B(tài)下，單次口服給予 5 mg 和 15 mg 艾托^格列凈后，1 小時(shí)達(dá)到峰值血漿濃度（中位 Tmax）。0.5 mg 至 300 mg 單次給藥和 1 mg 至 100 mg 多次給藥，艾托格列凈的血漿 Cmax 和 AUC 隨劑量成比例增加。15 mg 劑量給藥后，艾托格列凈的絕對(duì)口服生物利用度約為 100％。
食物影響
高脂高熱量餐時(shí)給藥，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，艾托格列凈的 Cmax 下降 29％，Tmax 延遲 1 小時(shí)，但 AUC 不變。所觀察到的食物對(duì)艾托格列凈藥代動(dòng)力學(xué)的影響無(wú)臨床意義，艾-托格列凈可與或不與食物同服。在 3 期臨床試驗(yàn)中，艾托格列凈給藥未考慮進(jìn)餐影響。
分布
單次靜脈給藥后艾托格列凈的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為 85.5 L。艾托格列凈的血漿蛋白結(jié)合率為 93.6％，并且不依賴(lài)于艾托格列凈血藥濃度。在腎功能或肝功能不全患者中，血漿蛋白結(jié)合率不受影響。艾托格列凈的血液-血漿濃度比為 0.66。
代謝
代謝是艾托格列凈的主要清除機(jī)制。艾托格列凈的主要代謝途徑是 UGT1A9 和 UGT2B7 介導(dǎo)的 O-葡萄糖醛酸化為兩種葡糖苷酸，這兩種葡糖苷酸在臨床相關(guān)濃度下無(wú)藥理學(xué)活性。CYP 介導(dǎo)的艾托格列凈（氧化）代謝在人體中所占比重很小（12％）。
排泄
靜脈給予 100 μg 劑量后，平均全身血漿清除速率為 11.2 L/小時(shí)。基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析估算，腎功能正常的 2 型糖尿病患者的平均消除半衰期為 16.6 小時(shí)。健康受試者口服給予 [14C]-艾托格列凈溶液后，大約分別有 40.9％ 和 50.2％ 的藥物相關(guān)放射性經(jīng)糞便和尿液排泄。其中 33.8％ 以原形艾托格列凈經(jīng)糞便排泄，僅有給藥劑量的 1.5％ 以原型形式經(jīng)尿液排泄?？赡苁怯捎谄咸擒账岽x產(chǎn)物經(jīng)膽汁排泄并隨后水解至母體化合物所致。
特殊人群
腎功能不全患者
在具有輕度、中度或重度腎功能不全（根據(jù) eGFR 確定）的 2 型糖尿病患者中進(jìn)行的一項(xiàng) 1 期臨床藥理學(xué)研究中，艾托格列凈 15 mg 單次給藥后，相對(duì)于腎功能正常的受試者，艾托格列凈的 AUC 平均升高 ≤ 1.7 倍。艾托格列凈 AUC 的增加幅度被認(rèn)為無(wú)臨床意義。在不同腎功能組之間，艾托格列凈的 Cmax 值不存在具有臨床意義的差異。隨著腎功能不全嚴(yán)重程度的增加，24 小時(shí)葡萄糖排泄量逐漸下降。腎功能不全患者中，艾托格列凈的血漿蛋白結(jié)合率不受影響。
肝功能不全患者
中度肝功能不全（基于 Child-Pugh 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)）不導(dǎo)致艾托格列凈暴露量升高。與肝功能正?；颊呦啾?，艾托格列凈的 AUC 下降約 13％，Cmax 下降約 21％。艾托格列凈暴露水平的這種下降被認(rèn)為無(wú)臨床意義。目前尚無(wú)在 Child-Pugh C 類(lèi)（重度）肝功能不全患者中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。中度肝功能不全患者中，艾托格列凈的血漿蛋白結(jié)合率不受影響。
兒童患者
目前尚未在兒童患者中進(jìn)行艾托格列凈的研究。
年齡、體重、性別和種族的影響
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡、體重、性別和種族對(duì)艾托格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)臨床意義的影響。