鹽酸吡格列酮應(yīng)每日服用一次，服藥與進(jìn)食無(wú)關(guān)。
糖尿病治療應(yīng)個(gè)體化。治療反應(yīng)用 HbA1c評(píng)價(jià)更理想，與單用 FBG 相比，它是評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制的更好指標(biāo)。HbA1c反映了過(guò)去 2 到 3 個(gè)月的血糖情況。臨床應(yīng)用時(shí)，我們建議，除非血糖控制變差，患者的鹽酸吡格列酮治療應(yīng)足夠長(zhǎng)（3 個(gè)月），以評(píng)價(jià) HbA1c的改變。
單藥治療
單用飲食控制和體育鍛煉不足以控制血糖時(shí)，可進(jìn)行鹽酸吡格列酮單藥治療，初始劑量可為 15 mg 或 30 mg 1 次/日。如對(duì)初始劑量反應(yīng)不佳，可加量，直至 45 mg 1 次/日。如患者對(duì)單藥治療反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥，
聯(lián)合治療
磺脲: 與磺脲類(lèi)藥物合用時(shí)，鹽酸吡格列酮初始劑量可為 15 mg 或 30 mg 1 次/日。當(dāng)開(kāi)始用鹽酸吡格列酮治療時(shí)，磺脲劑量可維持不變。當(dāng)病人發(fā)生低血糖時(shí)，應(yīng)減少磺脲用量。
二甲雙胍: 與二甲雙胍合用時(shí)，鹽酸吡格列酮初始劑量可為 15 mg 或 30 mg 1 次/日，開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療時(shí)，二甲雙弧劑量可維持不變。一般而言，與二甲雙胍合用時(shí)，二甲雙胍無(wú)須降低劑量也不會(huì)引起低血糖。
胰島素: 與胰島素合用時(shí)，鹽酸吡格列酮初始劑量可為 15 mg 或 30 mg 1 次/日，當(dāng)開(kāi)始用鹽酸吡格列酮治療時(shí)，胰島素用量可維持不變。對(duì)于聯(lián)用鹽酸吡格列酮和胰島素的病人，當(dāng)出現(xiàn)低血糖或血漿葡萄糖濃度低至 100 mg/分升以下時(shí)，可降低胰島素用量 10％ 到 25％。進(jìn)一步根據(jù)血糖結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。
最大推薦劑量
鹽酸吡格列酮?jiǎng)┝坎粦?yīng)超過(guò) 45 mg 1 次/日，因?yàn)槌^(guò)這一劑量的用藥尚未進(jìn)行安慰劑對(duì)照的臨床研究。劑量超過(guò) 30 mg 的聯(lián)合用藥也尚未進(jìn)行安慰劑對(duì)照的臨床研究。
對(duì)于腎功能不全的病人，劑量無(wú)須調(diào)整。
如治療開(kāi)始前，患者出現(xiàn)活動(dòng)性肝病的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高(ALT 超過(guò)正常上限 2.5 倍)，就不應(yīng)用鹽酸吡格列酮治療。所有病人在開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療前均應(yīng)監(jiān)測(cè)肝酶，治療中也應(yīng)監(jiān)測(cè)。
目前尚無(wú)鹽酸吡格列酮在 18 歲以下患者使用的數(shù)據(jù)，故鹽酸吡格列酮不宜用于兒童患者。
目前尚無(wú)鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類(lèi)藥物合用的數(shù)據(jù)。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道
在世界范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)中，超過(guò)了3700名2型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，超過(guò)2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療，超過(guò)110名病人療程達(dá)6個(gè)月或以上，超過(guò)450名病人療程達(dá)1年或更久。
膀胱癌：在國(guó)外開(kāi)展的流行病學(xué)研究中，觀察到與糖尿病患者使用吡格列酮相關(guān)的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期服用吡格列酮有份風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)，一項(xiàng)流行病學(xué)研究的中期分析顯示，總體分析結(jié)果并沒(méi)有顯示膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)有所增加（HR1.2[95％CI0.9-1.5]），但分層分析顯示治療期為2年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)有所增加（HR1.4[CI1.03-2.0])。另一項(xiàng)病學(xué)研究顯示，使用吡格列酮與膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)（HR1.22,[95％CI1.05-1.43]）,試用期為1年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高（HR1.34[CI1.2-1.75]）
鹽酸吡格列酮與磺脲（N=373），二甲雙胍（N=379）合用時(shí)，臨床不良反應(yīng)類(lèi)型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率增加（吡格列酮：15％，安慰劑7％）由于不良反應(yīng)（出除高糖血癥外），退出臨床試驗(yàn)的發(fā)生率，安慰劑組（2.8％）與鹽酸吡格列酮組（3.3％）相仿
與磺脲或胰島素合用時(shí)，曾有病人出現(xiàn)輕至中度低血糖。與一磺脲類(lèi)藥物合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為1％，鹽酸吡格列酮組為2％。與胰島素合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為5％，、15mg鹽酸吡格列酮組為8％，30mg鹽酸吡格列酮組為15％
在美國(guó)進(jìn)行的雙盲研究顯示，單藥治療時(shí)，鹽酸吡格列酮治療病人貧血發(fā)生率為1.0％，安慰劑治療病人為0.0％。與胰島素合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.6％，安慰劑治療病人為1.6％，與磺脲合用時(shí)，鹽酸吡格列酮發(fā)生率為0.3％，安慰劑治療病人為1.6％，與二甲雙胍合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.2％，安慰劑治療病人為0.0％
在美國(guó)進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)均顯示，鹽酸吡格列酮組病人水腫發(fā)生率比安慰劑治療組高。單藥治療時(shí)，鹽酸吡格列酮組4.8％病人有水腫，安慰劑組水腫發(fā)生率為1.2％。與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率最高（鹽酸吡格列酮治療組為15.3％，安慰劑組為7.0％）所有病例均為輕或中度。
實(shí)驗(yàn)室異常
血液學(xué)：鹽酸吡格列酮可能會(huì)使血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降。就全部臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了2％到4％。一般而言，此類(lèi)變化出現(xiàn)在治療最初的4到12周時(shí)，之后相對(duì)平穩(wěn).這些變化可能與鹽酸吡格列酮造成血漿容量增加有關(guān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)有重要的臨床試驗(yàn)血液學(xué)意義。
血清轉(zhuǎn)氨酶水平：在美國(guó)進(jìn)行的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，1526個(gè)鹽酸吡格列酮治療病人中共有4 名（0.26％）793個(gè)安慰劑治療病人中共有2名（0.25％），ALT≥3倍正常高限。所有有隨訪值的病人升高都為有可逆性的。在接受鹽酸吡格列酮治療的群體中，最后一次訪視時(shí)膽紅素AST、ALT、堿性磷酸酶和GGT的均值低于基線測(cè)定時(shí)的均值。在美國(guó)，因?yàn)楦喂δ墚惓Ｍ顺雠R床試驗(yàn)的病人不足0.12％
在知情同意的臨床試驗(yàn)中，未見(jiàn)導(dǎo)致肝衰竭的體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)
CPK水平：臨床試驗(yàn)中進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)，曾觀察到散發(fā)、短暫的肌酸磷酸激酶（CKP）水平升高。有7位病人出現(xiàn)過(guò)一次、單獨(dú)的CKP升高（超過(guò)正常上限的10倍，數(shù)值為2150到8610）7位病人中，5位繼續(xù)接受鹽酸吡格列酮治療，2位是在試驗(yàn)結(jié)束后出現(xiàn)CKP升高的。這些升高均得以恢復(fù)，且無(wú)明顯臨床后遺癥。這一情況與鹽酸吡格列酮治療的關(guān)系尚未明確。
黃斑水腫：由國(guó)外上市后的報(bào)道，服用噻唑烷二酮類(lèi)藥物包括吡格列酮，發(fā)生或加重（糖尿?。S斑水腫并伴有視力下降，但發(fā)生頻率非常罕見(jiàn)。尚未明確黃斑水腫是否與服用吡格列酮有直接關(guān)系。如患者出現(xiàn)視力下降，醫(yī)生應(yīng)考慮是黃斑水腫可能性。糖尿病患者應(yīng)定期接受眼科醫(yī)生進(jìn)行的常規(guī)眼科檢查。除此之外，無(wú)論糖尿病患者正在接受治療或存在其他體格檢查異常，只要出現(xiàn)任何一種視物癥狀就應(yīng)迅速接受眼科醫(yī)生檢查。
骨折：在國(guó)外的一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病患者（平均病程9.5年）的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，研究人員注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的發(fā)生率增加。在平均為期34.5個(gè)月的隨訪過(guò)程中，吡格列酮組女性患者骨折發(fā)生率為5.1％（44/870），而安慰劑組僅為2.5％（23/905）這個(gè)差異在治療開(kāi)始一年后就出現(xiàn)了，并在整個(gè)研究過(guò)程中持續(xù)存在。女性患者所發(fā)生的骨折為非椎骨骨折，包括下肢和遠(yuǎn)端上肢。男性患者使用吡格列酮治療的骨折發(fā)生率為1.7％（30/1735）與安慰劑組的2.1％（37/1728）
沒(méi)有明顯增加，在照顧使用吡格列酮治療的患者時(shí)，尤其女性患者，要考慮骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并依據(jù)目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)注意評(píng)估和維持骨骼健康。

一般鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發(fā)揮降糖作用, 故不應(yīng)用于 I 型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。
低血糖癥：當(dāng)患者聯(lián)合使用鹽酸吡格列酮和胰島索或其他口服降糖藥時(shí), 有發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn), 此時(shí)可能有必要降低同用藥物的劑量。
排卵：絕經(jīng)期前不排卵的胰島素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括鹽酸吡格列酮的治療可能導(dǎo)致重新排卵。作為胰島素敏感性改善的結(jié)果之一，這些患者如不采取有效避孕措施，則有懷孕的風(fēng)險(xiǎn)。
血液學(xué)：鹽酸吡格列酮可能造成血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積的降低。就所有臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療組病人的血紅蛋白指標(biāo)降低了 2％ 到 4％。這一變化主要出現(xiàn)在治療開(kāi)始的 4 到 12 周時(shí)，之后基本保持平穩(wěn)。這些變化可能與血漿容積增加有關(guān)，在血液學(xué)方面無(wú)重要的臨床意義。
水腫：水腫病人使用鹽酸吡格列酮時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。在 2 型糖尿病雙盲臨床試驗(yàn)中，曾有鹽酸吡格列酮治療病人發(fā)生輕到中度水腫。
心臟：在臨床前的試驗(yàn)中，噻唑烷二酮，包括吡格列酮，可造成血漿容積增加和由前負(fù)荷增加引起的心臟肥大。有 334 名 2 型糖尿病患者參加、為期 6 個(gè)月的安慰劑對(duì)照研究和有至少 350 名 2 型塘尿病的長(zhǎng)期(1 年或以上)開(kāi)放性研究中，超聲心動(dòng)顯示，鹽酸吡格列酮治療病人平均左室質(zhì)量指教無(wú)顯著增加，平均心臟指數(shù)無(wú)顯著降低。
在排除了按照紐約心臟病學(xué)協(xié)會(huì)(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)心功能 III 級(jí)和Ⅳ級(jí)的病人后，在臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)與容量增加有關(guān)的嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)（如充血性心力衰竭等）。在鹽酸吡格列酮臨床試驗(yàn)中，不包括以 NYHA 標(biāo)準(zhǔn)心功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的病人。對(duì)于 NYHA 標(biāo)準(zhǔn)心功能Ⅲ級(jí)和 IV 級(jí)的病人，鹽酸吡格列酮不宜使用。
對(duì)肝臟的影響：曲格列酮是噻唑烷二酮類(lèi)中的另一藥物，它有體質(zhì)特異的肝毒性。上市后的臨床應(yīng)用中，曾報(bào)道過(guò)罕見(jiàn)的肝衰竭，肝移植和死亡病例。在知情同意的 2 型糖尿病病人對(duì)照臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，曲格列酮組具有臨床意義的肝酶升高(ALT 超過(guò) 3 倍正常上限)更多見(jiàn)，還報(bào)道了很少見(jiàn)的可逆性黃疸病例。
在世界范圍內(nèi)的臨床研究中，共有超過(guò) 4500 名受試者接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國(guó)進(jìn)行的臨床研究中，超過(guò) 2500 名 2 型糖尿病病人使用了鹽酸吡格列酮。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有藥物引起的肝毒性和 ALT 升高。在美國(guó)進(jìn)行的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，1526 名鹽酸吡格列酮治療病人中共有 4 名(0.26％)，793 名安慰劑治療病人中共有 2 名(0.25％)出現(xiàn)過(guò) ALT 超過(guò)正常上限 3 倍的情況。鹽酸吡格列酮治療病人 ALT 的升高是可逆的，且不一定與鹽酸吡格列酮治療有關(guān)。
盡管無(wú)臨床數(shù)據(jù)顯示鹽酸吡格列酮存在肝毒性或可使 ALT 升高，但吡格列酮與曲格列酮在結(jié)構(gòu)上相似，而后者有體質(zhì)特異性的肝毒性，并曾有罕見(jiàn)病例出現(xiàn)肝衰竭、肝移植和死亡。將來(lái)鹽酸吡格列酮投入廣泛臨床使用后，會(huì)有規(guī)模更大、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的臨床對(duì)照試驗(yàn)，會(huì)有上市后的臨床數(shù)據(jù)，這樣，鹽酸吡格列酮對(duì)肝臟是否安全將更明確。在此之前，我們建議接受鹽酸吡格列酮治療的患者進(jìn)行定期的肝酶測(cè)定。在開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療前，所有病人均應(yīng)測(cè)定血清 ALT（丙氰酸轉(zhuǎn)氨酶）水平，在治療的第一年，每?jī)蓚€(gè)月再行測(cè)定，之后此項(xiàng)檢查也應(yīng)定期進(jìn)行。當(dāng)有癥狀提示病人肝功能異常，如：惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振，尿色加深等時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行肝功能測(cè)定，是否繼續(xù)鹽酸吡格列酮治療，應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室測(cè)定基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床判斷。如出現(xiàn)黃疽，應(yīng)停藥。
如病人有活動(dòng)性肝病的證據(jù)或 ALT 水平超過(guò)正常上限 2.5 倍，不應(yīng)服用本品治療，在基線測(cè)定或鹽酸吡格列酮治療期間，肝酶輕度升高(ALT 水平在 1 到 2.5 倍正常上限之間)的病人，應(yīng)加以評(píng)估，判斷肝酶升高的進(jìn)程。對(duì)肝酶輕度升高的病人，鹽酸吡格列酮治療的開(kāi)始和繼續(xù)都應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床隨訪，包括更頻繁的肝酶監(jiān)測(cè)。如血清轉(zhuǎn)氯酶水平再升高(ALT 超過(guò) 2.5 倍正常上限)，肝功能檢查應(yīng)更頻繁，直到肝酶水平恢復(fù)正?；蚧氐街委熐八?。如 ALT 超過(guò) 3 倍正常上限，應(yīng)盡快重復(fù)檢驗(yàn)。如 ALT 水平仍超過(guò) 3 倍正常上限或病人出現(xiàn)黃疽，鹽酸吡格列酮治療應(yīng)中止。
對(duì)于使用曲格列酮時(shí)出現(xiàn)過(guò)肝臟問(wèn)題、肝功能異常或黃疽的病人，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)說(shuō)明使用吡格列酮是否安全。服用曲格列酮時(shí)出現(xiàn)黃疸的病人不應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。使用曲格列酮時(shí)肝酶正常的病人，當(dāng)換用鹽酸吡格列酮時(shí)，我們建議在開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療前，至少有一周的清洗期。
實(shí)驗(yàn)室檢查
為監(jiān)測(cè)血糖對(duì)鹽酸吡格列酮的反應(yīng)，應(yīng)定期測(cè)定 FBG 和 HbA1c。所有病人在開(kāi)始治療前及治療中均應(yīng)定期進(jìn)行肝酶監(jiān)測(cè)。
病人宣教
對(duì)病人進(jìn)行如下宣教是很重要的。病人應(yīng)堅(jiān)持飲食控制，定期測(cè)定血糖和糖化血紅蛋白水平。在應(yīng)激，如發(fā)熱，外傷，感染，手術(shù)等期間，治療可能需要調(diào)整，應(yīng)提醒病人及時(shí)咨詢。
應(yīng)告知病人，治療開(kāi)始前要抽血檢查肝功能，同樣的檢查在治療的第一年每?jī)蓚€(gè)月進(jìn)行一次，以后也要定期進(jìn)行。應(yīng)告知病人，有無(wú)法解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等情況時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。
應(yīng)告知病人，鹽酸吡格列酮每日服藥一次，服藥與進(jìn)餐無(wú)關(guān)。如漏服，次日不應(yīng)加倍服藥。
當(dāng)與胰島素或其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，會(huì)有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，以及其癥狀、治療和易導(dǎo)致低血糖發(fā)生的情況均應(yīng)向病人及親屬說(shuō)明。
對(duì)于絕經(jīng)期前無(wú)排卵的胰島素抵抗病人，鹽酸吡格列酮治療可能使排卵重新開(kāi)始，有可能需考慮采取避孕措施。

妊娠類(lèi)型 C。在器官發(fā)生過(guò)程中，大鼠口服 80 mg/千克，兔口服 160 mg/千克（基于 mg/米2，分別約為人最大推薦口服劑量的 17 倍和 40 倍），未見(jiàn)吡格列酮存在致畸性，大鼠口服達(dá) 30 mg/千克/日和以上（基于 mg/米2，約相當(dāng)于 10 倍人最大推薦口服劑量）時(shí)，可觀察到過(guò)期產(chǎn)和胚胎毒性（表現(xiàn)為種植后流產(chǎn)增加，發(fā)育延遲和出生體重下降），在大鼠的后代中，未見(jiàn)功能性或行為毒性。兔口服劑量達(dá) 160 mg/千克（基于 mg/米2，約相當(dāng)于人最大推薦口服劑量的 40 倍）時(shí)，可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服 10 mg/千克和以上劑量（基于 mg/米2，約為人最大推薦口服劑量的 2 倍）時(shí)，其后代體重下降，出現(xiàn)出生后發(fā)育遲緩。
在女性方面，尚無(wú)足夠且控制良好的研究。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的好處超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才應(yīng)在孕期使用鹽酸吡格列酮。因?yàn)楝F(xiàn)有數(shù)據(jù)強(qiáng)烈提示孕期血糖異常與先天異常和新生兒患病率、死亡宰升高相關(guān)，大部分專家建議，懷孕期間使用胰島素盡量將血糖控制到正常水平。
哺乳期母親
在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否將鹽酸吡格列酮分泌入乳汁。因?yàn)樵S多藥物可分泌入乳汁，母乳喂養(yǎng)的婦女不應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。

口服避孕藥：同時(shí)應(yīng)用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇，炔諾酮的口服避孕藥時(shí)，二者的血漿濃度都會(huì)降低約30％，這可能會(huì)是避孕作用消失。同時(shí)應(yīng)用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)尚未進(jìn)行。所以，對(duì)于同時(shí)使用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的病人，避孕更謹(jǐn)慎。
格列吡嗪：對(duì)于健康受試者，同時(shí)應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45mg1次/日）和格列吡嗪（5.0mg1次/日）共7日，未改變格列吡嗪的穩(wěn)態(tài)藥代力動(dòng)力學(xué)指標(biāo)
地高辛：對(duì)于健康受試者，同時(shí)應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45mg1次/日）和地高辛（0.25mg1次/日）共7日，未改變地高辛的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。
華法令：對(duì)于健康受試者，同時(shí)應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45mg1次/日）和華法令未改變?nèi)A法令的穩(wěn)態(tài)藥代力動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。而且，接受長(zhǎng)期華法令治療病人，服用鹽酸吡格列酮不會(huì)對(duì)凝血酶原時(shí)間產(chǎn)生有臨床意義的影響。
二甲雙胍：對(duì)于健康受試者，服用7日鹽酸吡格列酮（45mg1次/日）后，在同時(shí)予二甲雙胍（1000mg）和鹽酸吡格列酮（45mg），未改變二甲雙胍的單劑藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。
吡格列酮的代謝需細(xì)胞色素P450的CYP3A4同功酶。需此酶代謝的藥物還有：紅霉素、阿司咪唑、鈣通道阻滯劑、西沙比利、腎上腺素皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、HMG-CoA還原酶抑制劑、tacrolimus、三唑侖、trimetrexate等，抑制此酶的藥物有：酮康唑、伊曲康唑等。鹽酸吡格列酮與上述藥物的相互作用尚未進(jìn)行特定的、正式的藥代力動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。在體外，酮康唑顯著抑制吡格列酮的代謝。由于尚需收集更多數(shù)據(jù)、同時(shí)服用酮康唑和鹽酸吡格列酮的病人應(yīng)更頻繁的評(píng)估血糖控制

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道
單藥治療
在美國(guó)，為評(píng)價(jià)鹽酸吡格列酮單藥治療 2 型糖尿病的效果，曾進(jìn)行了三個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，治療持續(xù)時(shí)間為 16 到 26 周。這些研究對(duì)照了鹽酸吡格列酮(最高劑量 45 毫克 1 次／日)和安慰劑的效果，共研究了 865 名病人。
在一個(gè)持續(xù) 26 周、不同劑量的研究中，408 名 2 型糖尿病病人隨機(jī)分成 5 組，分別接受 1 次／日的 7.5 毫克、15 毫克、30 毫克、45 毫克鹽酸吡格列酮或安慰劑治療。曾進(jìn)行的降糖治療在雙盲試驗(yàn)開(kāi)始前 8 周即停止了。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，15 毫克、30 毫克和 45 毫克鹽酸吡格列酮治療組在 HbAIC 和空腹血糖(FBG)等指標(biāo)上，與安慰劑組相比有顯著差異。圖-1 顯示了此 26 周研究中，全部參加研究者隨時(shí)間變化的 FBG 和 HbAIC指標(biāo)情況。
表-2 顯示了全部參加研究者的 HbAIC和 FBG 值。
表-2 在一持續(xù) 26 周、安慰劑對(duì)照、不同劑量研究中的血糖參數(shù)。
針對(duì)基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進(jìn)行的調(diào)整。
*與安慰劑相比，P ≤ 0.050。
研究對(duì)象中，包括未經(jīng)過(guò)任何降糖治療的病人(未治療 31％)和選入時(shí)在接受治療的病人(曾治療 69％)。表-3 顯示了未治療和曾治療亞組的數(shù)據(jù)。在雙盲治療前，所有病人都接受了 8 周的清洗／預(yù)備期。預(yù)備期中，未治療組 HbAIC和 FBG 值從篩查到基線測(cè)定時(shí)無(wú)明顯變化，而曾經(jīng)治療組在清洗期中血糖控制不佳，HbAIC 和 FBG 升高。
雖然與基線測(cè)定相比，曾治療組接受鹽酸吡格列酮治療的大多數(shù)病人 HbAIC和 FBG 降低了，但在不少病人中，此二值在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)未降回到篩查時(shí)的水平。此試驗(yàn)的設(shè)計(jì)限制了對(duì)由其他治療直接轉(zhuǎn)入鹽酸吡格列酮治療病人的評(píng)價(jià)。
表-3 在一持續(xù) 26 周安慰劑對(duì)照、不同劑量研究中的血糖參數(shù)
*針對(duì)基線、抽樣中心進(jìn)行的調(diào)整。
在一項(xiàng)持續(xù) 24 周的研究中，260 名患 2 型糖尿病的病人隨機(jī)分入兩個(gè)劑量漸增鹽酸吡格列酮治療組之一，或分入模擬劑量漸增的安慰劑組。此前的降糖治療均在雙盲期開(kāi)始前 6 周停止。在第一個(gè)鹽酸吡格列酮治療組中，患者接受了 7.5 毫克 1 次／日的初始治療，4 周后，劑量增至 15 毫克 1 次／日，再過(guò) 4 周后，增至 30 毫克 1 次／日并延續(xù)到研究結(jié)束(共 16 周)。在第二個(gè)鹽酸吡格列酮治療組，患者的初始治療為 15 毫克 1 次／日，劑量增加情況同第一組。在結(jié)束時(shí)，與安慰劑組相比，在 HbAIC和 FBG 上，鹽酸吡格列酮治療產(chǎn)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善(參見(jiàn)表-4)。
表-4 在一持續(xù) 24 周、安慰劑對(duì)照、劑量漸增研究中心的血糖參數(shù)
劑量增至的最終值
針對(duì)基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進(jìn)行的調(diào)整。
*與安慰劑相比，P ≤ 0.050。
對(duì)于未接受過(guò)降糖治療的病人(24％)，篩查過(guò) HbA1C 均值為 10.1％，F(xiàn)BG 均值為 238 毫克／分升。在基線測(cè)定時(shí)，HbA1C均值為 10.2％，F(xiàn)BG 均值為 243 毫克／分升。與安慰劑相比，劑量漸增至 30 毫克和 45 毫克的鹽酸吡格列酮治療使 HbA1C均值分別由基線降低了 2.3％和 2.6％，使 FBG 均值分別降低了 63 毫克／分升和 95 毫克／分升。對(duì)于接受過(guò)降糖治療的病人(76％)，在篩查時(shí)，以前的治療就中斷了。篩查時(shí)，HbA1C均值是 9.4％，F(xiàn)BG 均值是 216 毫克／分升。在基線測(cè)定時(shí)，HbA1C均值是 10.7％，F(xiàn)BG 均值是 290 毫克／分升。與安慰劑相比，劑量漸增至 30 毫克和 45 毫克的鹽酸吡格列酮治療使 HbA1C均值由基線分別下降了 1.3％和 1.4％，F(xiàn)BG 均值分別降低了 55 毫克／分升和 60 毫克／分升。在研究結(jié)束時(shí)，不少試驗(yàn)前曾接受過(guò)治療的病人 HbA1C和 FBG 值未降至篩查時(shí)水平。
在一持續(xù) 16 周的研究中，197 位 2 型糖尿病病人被隨機(jī)分入 1 次／日的 30 毫克鹽酸吡格列酮或安慰劑治療組。此前的降糖治療在雙盲期開(kāi)始前 6 周全部中斷。在結(jié)束時(shí)，與安慰劑相比，在 HbA1C和 FBG 指標(biāo)上，30 毫克鹽酸吡格列酮治療產(chǎn)生了有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善。
表-5 在一持續(xù) 16 周安慰劑對(duì)照研究中的血糖參數(shù)
針對(duì)基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進(jìn)行的調(diào)整。
*與安慰劑相比，P ≤ 0.050。
對(duì)于未接受過(guò)降糖治療的病人(40％)篩查時(shí)，HbAIC 均值為 10.3％，F(xiàn)BG 均值為 240 毫克／分升?；€測(cè)定時(shí)，HbAIC 均值為 10.4％，F(xiàn)BG 均值為 254 毫克／分升。與安慰劑相比，30 毫克的鹽酸吡格列酮治療使 HbAIC 均值由基線降低了 1.0％，使 FBG 均值降低了 62 毫克／分升。對(duì)于之前接受過(guò)降糖治療的病人(60％)，在篩查時(shí)，以前治療就中斷了。篩查時(shí)，HbAIC 均值是 9.4％，F(xiàn)BG 均值是 216 毫克／分升。在基線測(cè)定時(shí)，HbAIC 均值是 10.6％，F(xiàn)BG 均值是 287 毫克／分升。與安慰劑相比，30 毫克的鹽酸吡格列酮治療使 HbAIC 均值由基線下降了 1.3％，F(xiàn)BG 均值降低了 46 毫克／分升。在研究結(jié)束時(shí)，不少試驗(yàn)前曾接受過(guò)治療的患者，HbAIC 和 FBG 值未降回到篩查時(shí)水平。
聯(lián)合治療
為評(píng)價(jià)對(duì)于用磺脲、二甲雙胍或胰島素未能良好控制血糖(HbAIC ≥ 8％)的 2 型糖尿病病人，對(duì)鹽酸吡格列酮的治療效果，進(jìn)行了三個(gè)持續(xù) 16 周、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)前的降糖治療或?yàn)閱嗡幓驗(yàn)槁?lián)合用藥。
在一個(gè)聯(lián)合治療研究中，共有 560 名 2 型糖尿病病人，試驗(yàn)前，他們或單用一磺脲類(lèi)或用一磺脲類(lèi)和另一降糖藥治療。他們被隨機(jī)分入 1 次／日的 15 毫克、30 毫克鹽酸吡格列酮組或安慰劑組，接受治療。研究期間，他們繼續(xù)使用原來(lái)的磺脲類(lèi)治療，除磺脲類(lèi)外的其他治療則停止了。與安慰劑相比，鹽酸吡格列酮與磺脲合用使 HbAIC 均值明顯降低，達(dá) 0.9％(15 毫克組)和 1.3％(30 毫克組)。與安慰劑相比，F(xiàn)BG 均值降低了 39 毫克／分升(15 毫克組)和 58 毫克／分升(30 毫克組)。無(wú)論患者使用的磺脲劑量是低、中或高(<50％，50％或 > 50％最高建議用量)，鹽酸吡格列酮和磺脲聯(lián)合使用都可發(fā)揮治療效果。
第二個(gè)聯(lián)合治療研究包括 328 名 2 型糖尿病患者，實(shí)驗(yàn)前，他們或單用二甲雙胍或用二甲雙胍或和另一降糖藥。他們被隨機(jī)分入 1 次／日的 30 毫克鹽酸吡格列酮組或安慰劑組治療，并繼續(xù)使用二甲雙胍治療，除二甲雙胍外，以前的其他治療則停止了。與安慰劑相比，鹽酸吡格列酮與二甲雙胍合用可使 HbAIC 均值顯著降低達(dá) 0.8％，使 FBG 均值降低達(dá) 38 毫克／分升。無(wú)論患者使用的二甲雙胍劑量是低或高(<2000 毫克／日或 ≥ 2000 毫克/日)，鹽酸吡格列酮和其聯(lián)合使用均可發(fā)揮治療效果。
第三個(gè)聯(lián)合治療研究包括 566 名 2 型糖尿病患者，實(shí)驗(yàn)前，他們或接受中位數(shù) 60.5 單位／日的胰島素治療，或合用另一降糖藥。他們被隨機(jī)分入 1 次／日的 15 毫克、30 毫克鹽酸吡格列酮組或安慰劑組治療。除胰島素繼續(xù)使用外，以前的其他降糖藥均不再使用。與安慰劑相比，鹽酸吡格列酮和胰島素合用使 HbAIC 均值(15 毫克組：0.7％；30 毫克組：1.0％)和 FBG 均值(15 毫克組：35 毫克／分升；30 毫克組：49 毫克／分升)均明顯降低。無(wú)論患者使用的胰島素劑量是低、是高(<60.5 單位／日，或 ≥ 60.5 單位／日)，鹽酸吡格列酮與胰島素合用都可發(fā)揮治療效果。

藥理作用
本品屬噻唑烷二酮類(lèi)/口服抗糖尿病藥，為高選擇性過(guò)氯化物酶增殖體激活受體γ(PPARγ)的激動(dòng)`劑，通過(guò)提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要^作用機(jī)理為激活脂肪，骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的 PPARγ核受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成，轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性：
小鼠(100 mg/kg)、大/鼠(＞4 mg/kg)和犬(3 mg/kg)經(jīng)口重復(fù)給予本品（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦`最大劑量的 11、1 和 2 倍），均發(fā)現(xiàn)心臟增大。在大鼠經(jīng)口給藥 1 年的試驗(yàn)中，160 mg/kg/日（按^體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 35 倍）組動(dòng)物發(fā)生明顯的心臟功能衰竭，從而導(dǎo)致與給藥相關(guān)的動(dòng)物提前死亡，猴口服本品劑量 ＞ 8.9 mg/kg（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 4 倍）13 周，也發(fā)現(xiàn)心臟增大，但給藥 52 周，劑量達(dá) 32 mg/kg（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 13 倍）卻未見(jiàn)心臟增大。
遺傳毒性：
Ames 試驗(yàn)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向基因突變?cè)囼?yàn)(CHO/HPRT 和 AS52/XPRT)、CHL 細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、非程序性 DNA 合成試驗(yàn)和體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性：
在交配前及整個(gè)妊娠期，每日經(jīng)口給予本品劑量達(dá) 40 mg/kg/日（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 9 倍），對(duì)雌、雄大鼠的生育力未見(jiàn)不良影響。在器官形成期經(jīng)口給藥，大鼠劑量達(dá) 80 mg/kg、家免達(dá) 160 mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 17 和加倍），均未見(jiàn)致畸性。大鼠經(jīng)口給藥劑量 ＞ 40 mg/kg/日，可見(jiàn)分娩延遲和胚胎毒性，表現(xiàn)為著床后丟失率增加、發(fā)育延遲和低出生體重。對(duì)仔鼠的功能和行為未見(jiàn)毒性反應(yīng)。家兔經(jīng)口給藥劑量為 160 mg/kg 時(shí)，可見(jiàn)胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期經(jīng)口給藥劑量為 160 mg/kg 時(shí)，可見(jiàn)胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期經(jīng)口給藥劑量 ＞ 10 mg/kg（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 2 倍），仔鼠出生后發(fā)育延遲（體重下降）。
致癌性：
用雌，雄大鼠進(jìn)行了一項(xiàng)為期 2 年的致癌性試驗(yàn)，經(jīng)口給藥劑量達(dá) 63 mg/kg/日（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 14 倍），結(jié)果顯示，除膀胱外，其它器官未出現(xiàn)給藥所致的腫瘤，給藥劑量 ≥ 4 mg/kg/日（按體表面積折算，幾乎與臨床推薦最大劑量相等）時(shí)，在雄性大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)良性和/或惡性過(guò)渡性細(xì)胞腫瘤。這些結(jié)果與人之間的相關(guān)性尚不清楚。用雌、雄小鼠進(jìn)行了為期 2 年致癌性試驗(yàn)，經(jīng)口給藥劑量達(dá) 100 mg/kg/日（按俸表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大荊量的 11 倍），結(jié)果任何器官均未出現(xiàn)因給藥所致的腫瘤。在對(duì)臨床試驗(yàn)中接受本品一年的 1800 多名患者進(jìn)行的屎細(xì)胞學(xué)前瞻性評(píng)價(jià)中，未發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道
1 次/日/口服給藥 24 小時(shí)后，總吡格列酮（吡格列酮和其活性代謝產(chǎn)物）血清濃`度仍比較高。7 天內(nèi)，吡格列酮和總吡格列酮達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度。穩(wěn)態(tài)^時(shí)，吡格列酮的兩個(gè)有藥理活性的代謝產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物Ⅲ(M-Ⅲ)和Ⅳ(M-Ⅳ)，血清濃度達(dá)到或超過(guò)吡格列酮的水平，在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮占總吡格列酮峰濃度的 30％-50％，占血清濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)的 20％～25％。
分別給藥 15 mg/日及 30 mg/日，吡格列酮和息吡格列酮的血清峰濃度(Cmax)，AUC 和谷血清濃度(Cmin)均成比例增加，而以 60 mg/日給藥時(shí)，吡格列酮和總吡格列酮的增長(zhǎng)略低于此比例。
吸收：
口服給藥后，空腹情況下，30 分鐘后可在血清中測(cè)到吡格列酮，2 小時(shí)后達(dá)到峰濃度，食物會(huì)將峰濃度時(shí)間推遲翻 3-4 小時(shí)，但不改變吸收率。
分布：
單劑給藥后吡格列酮的平均表現(xiàn)分布客積(Vd/F)是 0.63±0.41(平均值±標(biāo)準(zhǔn)整)升/千克體重，在人血清中，吡格列酮蛋白結(jié)合率很高(＞99％)，主要結(jié)合于血清白蛋白，也與其它血清蛋白結(jié)合，但親和力低，代謝物 M-III 和 M-Ⅳ與血清白蛋白的結(jié)合率也很高(＞98％)。
代謝：
吡格列酮通過(guò)羥基化和氯化作用代謝，代謝產(chǎn)物也部分轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物，在 2 型糖尿病動(dòng)物模型中，代謝產(chǎn)物 M-Ⅱ、M-Ⅳ（吡格列酮的羥基化衍生物）和 M-Ⅲ（吡格列酮的酮代謝產(chǎn)物）均有藥理活性。在多次給藥后，人血清中主要的藥物形式除吡格列酮外，還有 M-Ⅲ和 M-Ⅳ。穩(wěn)態(tài)時(shí)，在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮均占血清總峰濃度的 30％-50％ 和總 AUC 的 20％～25％。
當(dāng)與表達(dá)人的 P450 或人肝微粒體一起孵育時(shí)，吡格列酮主要形成 M-IV，也生成少量的 M-Ⅱ，在吡格列酮肝代謝中，細(xì)胞色素 P450 的主要同功酶為 CYP2C8 和 CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在盱外的 CYP1A1 也參與代謝。在體外等摩爾濃度時(shí)，酮康唑可抑制達(dá) 85％ 的吡格列酮經(jīng)肝代謝。與人 P450 肝微粒體孵育時(shí)，吡格列酮并不抑制 P450 活性。尚未進(jìn)行人體內(nèi)的研究確定吡格列酮是否可誘導(dǎo) CYP3A4 生成。
排泄和清除：
空腹給藥后，約相當(dāng)于 15％ 到 30％ 劑量的吡格列酮在尿中出現(xiàn).排泄藥物主要是代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物，而腎對(duì)吡格列酮的清除可忽略。據(jù)研究，大部分口服藥以原形或代謝產(chǎn)物形式排泄入膽汁，并從糞便清除。
吡格列酮和總吡格列酮的平均血清半衰期分別為 3～7 小時(shí)和 16～24 小時(shí)，計(jì)算出的吡格列酮表現(xiàn)清除率(CL/F)為 5～7 升/小時(shí)。
特殊人群
腎功能不全：在中度（肌酐清除率 30-60 毫升/分鐘）至重度（肌酐清除率 ＜ 30 毫升/分鐘）腎功能不壘的病人中，吡格列酮、M-Ⅲ和 M-IV 的血清清除半衰期與在正常人中的相同。腎功能不全患者用藥無(wú)須調(diào)整。
肝功能不全：與正常對(duì)照相比，肝功能不全(Child-Pugh 分級(jí) B 或 c)患者吡格列酮和總吡格列酮平均峰濃度降低約 45％，而平均 AUC 值不變。
如患者有活動(dòng)性肝疾病的臨床證據(jù)或血清轉(zhuǎn)氯酶(ALT)水平超過(guò)正常高限的 2.5 倍時(shí)，不應(yīng)用鹽酸吡格列酮治療。
老年人：與年輕人比，健康老年人吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度無(wú)明顯變化，AUC 值略高，最終半衰期略長(zhǎng)。這些變化沒(méi)有什么重要的臨床意義。
兒童；尚無(wú)兒童的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
性別：女性中，平均 Cmax 和 AUC 值增加 20％ 到 60％。無(wú)論單藥，還是與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用，在男性和女性中，鹽酸吡格列酮均可改善血糖控制。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，糖化血紅蛋白，即血紅蛋白 A1c(HbA1c)基線濃度的降低，女性比男性大一些(HbA1c均值的差別平均為 0.5％)。為達(dá)到良好血糖控制，治療應(yīng)個(gè)體化，但無(wú)須僅就性別差別而進(jìn)行劑量調(diào)整。
種族：尚未獲得不同種族的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)