口服?？稍陲埱盎蝻埡蠓?。
除非有明確禁忌，應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每次75～100mg，每日1次。
急性冠脈綜合征患者：
替格瑞洛片起始劑量為單次負荷量180mg(90mg×2片)，然后維持給藥，維持劑量為每次1片(90mg)，每日兩次，推薦維持治療12個月。除非有臨床指征需要中止替格瑞洛片治療(見臨床試驗)。
有心肌梗死病史的患者：
有心肌梗死病史至少1年且伴有至少一種動脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素(見臨床試驗PEGASUS研究)的患者，當(dāng)患者需要長期治療時，推薦給藥劑量為60mg每日2次。對于伴有動脈粥樣硬化血栓形成事件高風(fēng)險的ACS患者，在用替格瑞洛90mg或其它二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑治療1年后，可立即開始給予替格瑞洛60mg每日2次持續(xù)治療。也可在心肌梗死后2年或停用之前服用的ADP受體抑制劑后1年內(nèi)開始替格瑞洛治療。服用替格瑞洛超過三年的療效和安全性數(shù)據(jù)尚有限。
治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時間服用一片(患者的下一個劑量)。
如果將其它抗血小板藥物更換為替格瑞洛，應(yīng)在其它抗血小板藥物最后一次給藥后24小時給予首劑替格瑞洛片。
對于無法整片吞服的患者，可將替格瑞洛片碾碎成細粉末，并用半杯水與之混合，立即飲服。之后再用半杯水清洗杯子，飲服杯中所有內(nèi)容物。此混合物還可以通過鼻胃管(CH8或更大型號)進行給藥，但給藥后必須用水沖洗鼻胃管。
特殊人群
兒童患者：
本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定，沒有研究數(shù)據(jù)。
老年患者：
無需調(diào)整劑量。
腎功能損害：
腎功能損害患者無需調(diào)整劑量(見藥代動力學(xué))。尚無本品用于腎透析患者的相關(guān)信息，這些患者不推薦應(yīng)用替格瑞洛。
肝功能損害：
尚未在重度肝損害患者對替格瑞洛進行研究，因此，替格瑞洛禁用于重度肝損害患者。在中度肝功能損害患者中的數(shù)據(jù)有限，不推薦進行劑量調(diào)整，但替格瑞洛用藥應(yīng)謹慎。輕度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量。

兩項大規(guī)模3期研究(PLATO和PEGASUS)評估了替格瑞洛的安全性，這兩項試驗納入了39,000多例患者。
PLATO研究中，替格瑞洛治療患者因不良事件停藥的發(fā)生率高于氯吡格雷(7.4％和5.4％)。PEGASUS研究中，與阿司匹林單藥治療的患者相比，接受替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療的患者因不良事件而停藥的發(fā)生率更高(替格瑞洛60mg聯(lián)用阿司匹林組16.1％，阿司匹林單藥治療組8.5％)。替格瑞洛治療患者中的最常報告不良反應(yīng)為出血和呼吸困難(見注意事項)。
不良反應(yīng)總結(jié)列表
臨床研究中及上市后經(jīng)驗報告了以下不良反應(yīng)(表1)。
不良反應(yīng)按照藥事管理用醫(yī)學(xué)詞典(MedDRA)系統(tǒng)器官分類(SOC)列出。在每個SOC中，藥物不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率排列，發(fā)生頻率分組按照以下方式定義：十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100,＜1/10)、偶見(≥1/1000,＜1/100)、罕見(≥1/10,000,＜1/1000)，十分罕見(＜1/10,000),未知(無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計)。
表1.按發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官分類(SOC)歸類的不良反應(yīng)
a 如，膀胱癌、胃癌、結(jié)腸癌出血。
b 如，瘀傷傾向增加、自發(fā)性血腫、出血素質(zhì)。
c 在上市后經(jīng)驗中發(fā)現(xiàn)
d 發(fā)生頻率來源于實驗室觀察(尿酸水平自基線的低于正常值或在正常值范圍內(nèi)升高至＞正常值上限。肌酐自基線升高＞50％。)，而非原始不良事件報告頻率。
e 如，結(jié)膜、視網(wǎng)膜、眼內(nèi)出血。
f 如，鼻衄、咯血。
g如，牙齦出血、直腸出血、胃潰瘍出血。
h如，瘀斑、皮膚出血、瘀點。
i 如，關(guān)節(jié)血腫、肌肉出血。
j 如，血尿、膀胱炎出血。
k如，陰道出血、血性精液、絕經(jīng)后出血。
l如，挫傷、外傷血腫、外傷出血
對特定不良反應(yīng)的說明
出血：
在PLATO研究中出血事件的總體結(jié)果如圖1和表2所示。
圖1.至第一次出現(xiàn)PLATO定義的‘總體主要’出血事件時間的Kaplan Meier評估
PLATO研究中出血率的總體結(jié)果如表2。
出血分類定義：
主要致命/危及生命的出血：伴臨床明顯的血紅蛋白下降＞50g/L或輸注的紅細胞單位≥4，或致命出血、或顱內(nèi)出血、或伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、或由于出血所導(dǎo)致的低血容量休克或嚴重低血壓需要升壓藥或手術(shù)。
其它主要出血事件：伴臨床明顯的血紅蛋白下降30-50g/L，或因出血而輸血2～3個單位，或顯著功能喪失。
次要出血：需要醫(yī)藥干預(yù)以停止或治療出血。
TIMI主要出血：伴臨床明顯的血紅蛋白下降(大于50g/L)或顱內(nèi)出血。
TIMI次要出血：伴臨床明顯的血紅蛋白下降30-50g/L。
*p-值根據(jù)以治療組為唯一解釋變量的Cox比例風(fēng)險模型計算。
替格瑞洛和氯吡格雷治療后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO總體主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血(表2)的發(fā)生率無差異。但替格瑞洛組PLATO主要 次要出血之和多于氯吡格雷組。PLATO研究中發(fā)生致命出血的患者很少：替格瑞洛組有20例(0.2％)，氯吡格雷組有23例(0.3％)。
年齡、性別、體重、種族、地理區(qū)域、伴隨狀況、合并用藥治療和病史(包括既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作)均不能預(yù)示總體或非操作性PLATO主要出血。因此，無特別的人群組處于這些亞類出血的風(fēng)險中。
CABG相關(guān)出血：在PLATO研究中，1584例(隊列的12％)患者進行了冠狀動脈旁路移植(CABG)手術(shù)，其中有42％發(fā)生了PLATO主要致命/危及生命的出血，且在兩個治療組間無差異。每組中有6例患者發(fā)生了致命性CABG出血。
非-CABG相關(guān)出血和非操作相關(guān)出血：替格瑞洛與氯吡格雷組的非-CABG相關(guān)的PLATO-定義的主要致命/危及生命的出血發(fā)生率無差異，但PLATO定義的總體主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要 次要出血在替格瑞洛組更為常見。同樣，去掉所有的操作相關(guān)出血，替格瑞洛組發(fā)生的出血多于氯吡格雷組(表2)。替格瑞洛組由于非操作相關(guān)出血而導(dǎo)致停止治療的發(fā)生率(2.9％)高于氯吡格雷組(1.2％；p＜0.001)。
顱內(nèi)出血：替格瑞洛組發(fā)生的顱內(nèi)非操作性出血的數(shù)量(26例患者發(fā)生27例次出血，0.3％)多于氯吡格雷組(n=14例次出血，0.2％)，其中，替格瑞洛組的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。兩組的總體致命性出血無差異。
PEGASUS研究中的出血結(jié)果：
PEGASUS研究中出血事件的總體結(jié)果見表3。
表3.總體出血事件分析，各治療組在36個月時Kaplan-Meier估計值(PEGASUS)
出血分類定義：
TIMI主要出血：致命性出血、或任何顱內(nèi)出血、或臨床明顯出血體征伴血紅蛋白(Hgb)降低≥50g/L，或當(dāng)Hgb不可得時血細胞壓積(Hct)降低15％。
致命性出血：直接導(dǎo)致7天內(nèi)死亡的出血事件。
ICH：顱內(nèi)出血。
其他TIMI主要出血：非致命性且非顱內(nèi)出血TIMI主要出血。
TIMI次要出血：伴臨床明顯的血紅蛋白下降30-50g/L。
TIMI需就醫(yī)出血：需要干預(yù)或?qū)е伦≡夯虼偈乖u估。
PLATO主要致命性/危及生命的出血：致命性出血、或任何顱內(nèi)出血、或伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、或伴低血容量休克或需加壓劑/強心劑或手術(shù)的重度低血壓、或伴臨床明顯的血紅蛋白降低＞50g/L或輸血≥4個紅細胞單位。
其他PLATO主要出血：顯著功能喪失、或伴臨床明顯的血紅蛋白下降30-50g/L、或輸血2-3個紅細胞單位。
PLATO次要出血：需要醫(yī)藥干預(yù)以止血或治療出血。
在PEGASUS中，替格瑞洛60mg每日兩次組中TIMI主要出血事件的發(fā)生率高于阿司匹林單藥治療組。與阿司匹林單藥治療組相比，未觀察到致命性出血的出血風(fēng)險升高，僅觀察到顱內(nèi)出血風(fēng)險輕微升高。本研究中致命性出血事件較少，替格瑞洛60mg治療組中11例(0.3％)，阿司匹林單藥治療組中12例(0.3％)。替格瑞洛60mg治療患者中觀察到TIMI主要出血風(fēng)險增加主要是由于胃腸道SOC事件引起其他TIMI主要出血的發(fā)生頻率更高。
在TIMI主要或次要出血、PLATO主要出血和PLATO主要或次要出血類別中，出血增加模式與TIMI主要出血事件類似(見表5)。與阿司匹林單藥治療相比，替格瑞洛60mg治療患者中因出血而中止治療的事件更常見(分別為1.5％和6.2％)。這些出血中的大部分嚴重程度較低(分類為TIMI需就醫(yī)出血)，如：鼻衄、瘀傷和血腫。
多個預(yù)定義亞組(例如：按年齡、性別、體重、人種、地理區(qū)域、合并癥、合并治療以及病史劃分)之間，替格瑞洛60mg治療患者在TIMI主要出血、TIMI主要或次要出血以及PLATO主要出血事件方面的出血特征一致。
顱內(nèi)出血：替格瑞洛60mg和阿司匹林單藥治療組中報告的自發(fā)性顱內(nèi)出血的發(fā)生率相似(兩個治療組中均n=13，0.2％)。與阿司匹林單藥治療組相比(n=10,0.1％)，替格瑞洛60mg治療組(n=15,0.2％)中創(chuàng)傷性和手術(shù)性顱內(nèi)出血的發(fā)生率略有增加。替格瑞洛60mg組中有6例致命性顱內(nèi)出血，阿司匹林單藥治療組中有5例致命性顱內(nèi)出血。鑒于研究人群的顯著合并癥和心血管風(fēng)險因素，兩治療組中的顱內(nèi)出血發(fā)生率均較低。
呼吸困難
應(yīng)用替格瑞洛治療的患者中有呼吸困難(感覺呼吸急促)的報告。在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8％和7.8％的患者報告了呼吸困難的不良反應(yīng)(包括呼吸困難、靜息時呼吸困難、勞力性呼吸困難、陣發(fā)性夜間呼吸困難和夜間呼吸困難)。研究者認為替格瑞洛組2.2％的患者和氯吡格雷組0.6％的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關(guān)系，其中少數(shù)為嚴重不良反應(yīng)(替格瑞洛組0.14％，氯吡格雷組0.02％)。呼吸困難癥狀多為輕度至中度，多數(shù)在治療開始后早期單次發(fā)作。
與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的哮喘/(慢性阻塞性肺病)COPD患者發(fā)生非嚴重呼吸困難(替格瑞洛組3.29％，氯吡格雷組0.53％)和嚴重呼吸困難(替格瑞洛組0.38％，氯吡格雷組0.00％)的風(fēng)險加大。在絕對值方面，該組的風(fēng)險高于總體PLATO人群的風(fēng)險。
這些呼吸困難事件中約有30％在7天內(nèi)消除。PLATO中包括了基線即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，這些患者和老年患者中報告呼吸困難者更多。替格瑞洛組0.9％的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1％。替格瑞洛組較高的呼吸困難發(fā)生率與新發(fā)或惡化的心肺疾病無關(guān)。替格瑞洛對肺功能檢查無影響。
PEGASUS中，14.2％服用替格瑞洛60mg每日兩次的患者和5.5％服用阿司匹林單藥的患者報告了呼吸困難。和PLATO研究一樣，最常報告的呼吸困難嚴重程度為輕至中度(見[注意事項])。被報告呼吸困難的患者趨向于老年人，并且基線時有相對頻繁的呼吸困難、COPD、哮喘。
實驗室檢查
血清肌酐：
PLATO研究中，接受替格瑞洛90mg治療患者觀察到7.4％的血清肌酐水平升高＞50％，相比之下，5.9％氯吡格雷治療患者的血清肌酐水平升高＞50％。這種升高一般不會隨著治療持續(xù)而進展，通常隨著治療繼續(xù)而降低。即便在那些治療中升幅最大的人當(dāng)中，停藥后也觀察到逆轉(zhuǎn)的證據(jù)。PLATO研究治療組中腎臟相關(guān)的嚴重不良事件未出現(xiàn)差異，例如急性腎衰竭、慢性腎衰竭、中毒性腎病或少尿。
PEGASUS研究中，約4％替格瑞洛60mg治療患者的血清肌酐水平升高＞50％，與阿司匹林單藥治療患者比例相似。替格瑞洛治療組和阿司匹林單藥治療組中，腎臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率相似(不論年齡和基線腎功能情況如何)。
尿酸升高：在PLATO研究中，接受替格瑞洛治療的患者中有22％的患者血清尿酸水平升高至超過正常值上限，而接受氯吡格雷治療的患者中有13％出現(xiàn)此情況。在PEGASUS中，替格瑞洛90mg、60mg以及安慰劑組的相應(yīng)百分比分別為9.1％,8.8％以及5.5％。替格瑞洛治療組平均血清尿酸水平升高約15％，氯吡格雷組約升高7.5％，停止治療后，替格瑞洛組降低約7％，但氯吡格雷組未發(fā)生降低。在PEGASUS研究中，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛90mg和60mg組的平均血清尿酸水平出現(xiàn)可逆性升高，升高幅度分別為6.3％和5.6％，與之相比，安慰劑組則降低1.5％。在PLATO中，替格瑞洛組與氯吡格雷組的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生頻率分別為0.2％和0.1％。在PEGASUS中，替格瑞洛90mg、60mg以及安慰劑組痛風(fēng)/痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相應(yīng)頻率分別為1.6％、1.5％以及1.1％。
心動過緩：
在PLATO的一項納入約3000例患者的Holter亞組研究中，急性期替格瑞洛治療組發(fā)生室性間歇的患者(6.0％)多于氯吡格雷(3.5％)治療組；急性期結(jié)束后1個月，發(fā)生率分別為2.2％和1.6％。PLATO和PEGASUS研究排除了心動過緩不良事件風(fēng)險增加的患者(例如，患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度AV阻滯或心動過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者)。PLATO研究中，倍林達90mg治療組和氯吡格雷治療組分別有1.7％和1.5％患者報告了暈厥、先兆暈厥和意識喪失。PEGASUS研究中，倍林達60mg治療組和阿司匹林單藥治療組分別有1.2％和0.9％患者報告了暈厥。

出血風(fēng)險
應(yīng)權(quán)衡替格瑞洛用藥對患者帶來的已知出血風(fēng)險增加與預(yù)防動脈粥樣硬化血栓事件獲益。如有臨床指證，以下患者應(yīng)慎用替格瑞洛：
?有出血傾向(例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血)的患者慎用本品。有活動性病理性出血的患者、有顱內(nèi)出血病史的患者、重度肝損害的患者禁用本品。
?在服用替格瑞洛片后24小時內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風(fēng)險藥品(例如：用非甾體抗炎藥(NSAIDS)、口服抗凝血藥和/或纖溶劑)的患者，慎用本品。
目前尚無有關(guān)替格瑞洛對血小板成分輸血時止血作用的數(shù)據(jù)；循環(huán)中的替格瑞洛可能會抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會降低模板法出血時間，因此去氨加壓素可能對臨床出血事件沒有作用。
抗纖維蛋白溶解療法(氨基己酸或氨甲環(huán)酸)和/或重組因子Ⅶa療法可能會增強止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。
手術(shù)：
應(yīng)建議每一位患者，在他們將要接受任何預(yù)定的手術(shù)之前和服用任何新藥之前，應(yīng)告知醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。
在PLATO研究中，對于進行冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)的患者，當(dāng)在手術(shù)前一天停藥時，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術(shù)前2天或更多天停藥時，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當(dāng)。對于實施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。
肝功能損害：
中度肝功能損害患者中倍林達用藥經(jīng)驗有限，建議謹慎用藥。重度肝功能損害患者禁忌使用替格瑞洛(見用法用量和藥代動力學(xué))。
處于心動過緩事件危險中的患者：
由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究中，均排除了心動過緩事件風(fēng)險很大的患者(例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者)。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗有限，因此應(yīng)慎用替格瑞洛。
此外，在替格瑞洛與已知可引起心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時也應(yīng)該小心。但在PLATO試驗中，在與一種或多種已知可引起心動過緩的藥物(例如96％β-受體阻滯劑、33％鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米、以及4％地高辛)合用后，未觀察到具有臨床意義的不良反應(yīng)。
PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇≥3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內(nèi)，在替格瑞洛治療組中，Holter監(jiān)測發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭(CHF)患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況(包括暈厥和起搏器植入術(shù))相關(guān)的不良臨床結(jié)果。
呼吸困難：
替格瑞洛治療的患者中報告有呼吸困難，通常為輕、中度呼吸困難，無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對風(fēng)險可能加大，有哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)病史的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。本品導(dǎo)致呼吸困難的機制目前仍不清楚。如果患者報告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應(yīng)該對其進行仔細研究，如果無法耐受，則應(yīng)停止本品治療。(見不良反應(yīng))
在PLATO試驗的亞組研究中，對199例患者(無論是否報告有呼吸困難)進行了肺功能檢查。在治療1個月或至少6個月后進行評估，未發(fā)現(xiàn)對肺功能的不良影響。
肌酐水平升高：
在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會升高，其發(fā)病機制目前仍不清楚。在ACS患者中，建議應(yīng)根據(jù)常規(guī)臨床實踐檢查腎功能，在替格瑞洛治療1個月后進行檢查，應(yīng)特別關(guān)注≥75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受血管緊張素受體阻斷(ARB)合并治療的患者。
血尿酸增加：
替格瑞洛治療期間可能出現(xiàn)高尿酸血癥。對于有既往高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。為謹慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。
早期停藥：
由于患者的基礎(chǔ)疾病，早期停用任何抗血小板藥物包括替格瑞洛，可導(dǎo)致心肌梗死、卒中和死亡的風(fēng)險增加，應(yīng)避免中斷替格瑞洛片治療。
其它：
基于在PLATO試驗中觀察到的阿司匹林維持劑量對于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關(guān)系，不推薦替格瑞洛與維持劑量＞100mg的阿司匹林聯(lián)合用藥(見臨床試驗)。
應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A4強抑制劑合并使用(如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋)，因為合并用藥可能會使替格瑞洛的暴露顯著增加(見藥物相互作用)。
不建議替格瑞洛與CYP3A4強誘導(dǎo)劑(如利福平、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥)聯(lián)合用藥，因為合并用藥可能會導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。
不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物(即西沙必利和麥角生物堿類)聯(lián)合用藥，因為替格瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加(見藥物相互作用)。
不建議替格瑞洛與大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥。
在地高辛與替格瑞洛合并用藥時，建議進行密切的臨床和實驗室監(jiān)測。
尚無替格瑞洛與維拉帕米、奎尼丁等強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和中效CYP3A4抑制劑聯(lián)合用藥可能增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時應(yīng)謹慎。
對駕駛和操作機器能力的影響：
目前還無替格瑞洛對駕駛和機械操作能力影響的研究。替格瑞洛對駕駛和機械操作能力無影響或只具有微小的影響。
替格瑞洛治療期間報告了頭暈和意識模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機械時應(yīng)格外小心。

替格瑞洛主要為CYP3A4底物和CYP3A4弱抑制劑。替格瑞洛還是一種糖蛋白(P-gp)底物和一種弱的P-gp抑制劑，并且可能會增加P-gp底物的暴露量。
其他藥物對替格瑞洛的影響：
經(jīng)CYP3A4代謝的藥品
CYP3A抑制劑：
?CYP3A4強效抑制劑-合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89％和56％；預(yù)期其它CYP3A4的強抑制劑(克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋)也會有相似的影響，因此應(yīng)避免本品與CYP3A強效抑制劑(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等)聯(lián)合使用(見禁忌和藥代動力學(xué))。
?CYP3A4中度抑制劑-地爾硫卓與替格瑞洛合用會使替格瑞洛的Cmax增加69％，AUC增加至原來的2.7倍，而使活性代謝產(chǎn)物的Cmax下降38％，AUC不變。替格瑞洛對地爾硫卓的血藥濃度水平無影響。其他CYP3A4中度抑制劑(如安普那韋、阿瑞匹坦、紅霉素和氟康唑)預(yù)期會有相似的影響，可與替格瑞洛合用。
CYP3A誘導(dǎo)劑：
合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73％和86％，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46％。預(yù)期其它CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥)也會降低替格瑞洛的暴露。替格瑞洛與強效CYP3A誘導(dǎo)劑合并用藥可能會降低替格瑞洛的暴露量與療效，因此，不鼓勵將這些藥物與替格瑞洛合并使用。
阿司匹林：與大于100mg維持劑量阿司匹林合用時，會降低替格瑞洛減少復(fù)合終點事件的臨床療效。
環(huán)孢霉素(P-gp及CYP3A抑制劑)
合并使用環(huán)孢霉素(600mg)和替格瑞洛，可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.3倍和2.8倍。合用環(huán)孢霉素后，替格瑞洛活性代謝物的AUC升高了32％、Cmax降低15％。
尚無替格瑞洛與其它強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和中效CYP3A4抑制劑(例如維拉帕米、奎尼丁)聯(lián)合用藥可能增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時應(yīng)謹慎(參見注意事項)。
其它：
臨床藥理學(xué)相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時，與替格瑞洛單獨用藥相比，對替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物的PK、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集沒有任何影響。如出現(xiàn)臨床指征，對于可改變止血效果的藥物，與替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)謹慎。
在每日大量飲用葡萄柚汁(3×200ml)后，觀察到替格瑞洛的暴露量增加2倍，對于大多數(shù)患者而言，預(yù)期此種程度的暴露量增加并不具有臨床意義。
替格瑞洛對其它藥物的影響：
由CYP3A4代謝的藥物
?辛伐他?。阂驗橥ㄟ^CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81％、AUC增加56％，辛伐他汀酸的Cmax增加64％、AUC增加52％，有些患者會增加至2～3倍。替格瑞洛與劑量超過40mg/日的辛伐他汀合并給藥可引發(fā)辛伐他汀不良反應(yīng)，應(yīng)與潛在獲益之間進行權(quán)衡。辛伐他汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。替格瑞洛可能對洛伐他汀有相似的影響，但預(yù)期對其他他汀類藥物無臨床顯著性影響。在與替格瑞洛合用時，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。
?阿托伐他汀：阿托伐他汀和替格瑞洛聯(lián)合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23％、AUC增加36％。所有阿托伐他汀酸代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax也會出現(xiàn)類似增加?？紤]這些增加沒有臨床顯著意義。
?不能排除對其他CYP3A4代謝他汀類藥物也有相似的影響。PLATO研究中替格瑞洛組患者接受了很多他汀類藥物，其中93％的PLATO隊列未出現(xiàn)與他汀類藥物安全性有關(guān)的擔(dān)憂。
替格瑞洛為CYP3A4弱抑制劑。不建議倍林達與治療指數(shù)狹窄的CYP3A4底物(即西沙必利或麥角生物堿類)聯(lián)合用藥，因為替格瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加(見注意事項)。
通過CYP2C9代謝的藥物：
替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯(lián)合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無改變，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導(dǎo)的藥物(如華法林和甲苯磺丁脲)的代謝。
口服避孕藥
替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時會使炔雌醇的暴露增加約20％，但不會改變左炔諾孕酮的PK。當(dāng)替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時，預(yù)期不會對口服避孕藥的有效性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。
P-gp底物(包括地高辛、環(huán)孢霉素)
替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75％和AUC增加28％。替格瑞洛聯(lián)合用藥還會使地高辛平均谷濃度升高約30％，一些個體最大可升高至原來的兩倍。在地高辛存在下，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC未受影響。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物(如地高辛)聯(lián)合使用時，應(yīng)進行適當(dāng)?shù)呐R床和/或?qū)嶒炇冶O(jiān)測。
替格瑞洛對環(huán)孢霉素的血漿水平無影響。尚未研究替格瑞洛對其它P-gp底物的影響。
已知可誘導(dǎo)心動過緩的藥物：
由于觀察到無癥狀的室性間歇和心動過緩，因此在替格瑞洛與已知可誘導(dǎo)心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時，應(yīng)謹慎用藥。但在PLATO試驗中，與一種或多種已知可誘導(dǎo)心動過緩的藥物(例如，96％β-阻滯劑、33％鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米以及4％地高辛)合用時，未觀察到有臨床意義的不良事件發(fā)生。
與其它藥物聯(lián)合治療：
在臨床研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈GpⅡb/Ⅲa抑制劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。
替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯(lián)合用藥對活化部分凝血酶時間(aPTT)、活化凝血時間(ACT)或Ⅹa因子含量測定無影響。但是由于潛在的藥效學(xué)相互作用，當(dāng)替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時應(yīng)謹慎。
由于SSRI治療中報告有出血異常(如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭)，因此建議SSRI應(yīng)慎與替格瑞洛合用，合用可能會增加出血風(fēng)險。

急性冠脈綜合征(ACS)和心肌梗死后二級預(yù)防。
?PLATO研究(急性冠狀動脈綜合征)：
替格瑞洛臨床療效證據(jù)源自PLATO研究，一項隨機、雙盲研究，在急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者中比較替格瑞洛(N=9333)和氯吡格雷(N=9291)的療效，兩個藥物均是與阿司匹林及其他標準治療藥物進行聯(lián)合用藥治療?；颊呓邮苤辽?個月最多直至12個月治療。即使是已中止用藥的病例，研究終點在研究完成時獲得。
對于最近在24小時內(nèi)有胸痛或癥狀發(fā)作的患者，隨機分配至替格瑞洛或氯吡格雷治療組。對于已經(jīng)接受氯吡格雷治療的患者，可入選并隨機分配至任一研究治療組。無論是擬采用藥物或介入治療的ACS患者均可以入選，但是患者的隨機并不取決于將要采取的治療方式。氯吡格雷組受試者如果在隨機前未接受過氯吡格雷治療，則給予氯吡格雷初始負荷劑量為300mg。對于進行PCI治療的患者，可根據(jù)研究者決定額外接受氯吡格雷300mg劑量治療。所有隨機分入替格瑞洛組的受試者均接受180mg負荷劑量治療，隨后接受90mg每日兩次維持劑量的治療。推薦阿司匹林合并用藥的負荷劑量為160～500mg，推薦阿司匹林的維持劑量為每日75～100mg，但可根據(jù)本地具體情況增加阿司匹林的維持劑量。
因為替格瑞洛經(jīng)CYP3A酶代謝，研究方案建議在兩個研究治療組中限制辛伐他汀和洛伐他汀最大劑量不超過40mg。因出血風(fēng)險增加，研究排除了過去6個月內(nèi)曾出現(xiàn)顱內(nèi)出血、胃腸道出血或存在其它可誘發(fā)出血因素的患者。
PLATO研究的患者主要為男性(72％)和高加索人(92％)，約43％患者＞65歲，15％患者＞75歲。
研究主要終點為首次心血管死亡、非致命性心肌梗死(MI)(無癥狀MI除外)或非致命性卒中的復(fù)合終點。其中各項組成部分作為次要終點被評估。
研究藥物中位暴露時間為277天，約半數(shù)患者研究前接受氯吡格雷治療，約99％患者在PLATO研究期間接受一定時間的阿司匹林治療?；€時約35％患者正在接受他汀類藥物治療，93％患者在PLATO研究期間接受一定時間的他汀類藥物治療。
主要復(fù)合終點、主要終點各組成部分的結(jié)果見表4，各次要終點的分析以心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)以及卒中和全因死亡率的方式給出。
表4.PLATO研究中發(fā)生事件的患者分析(KM％)
a 任意時間首次發(fā)生的特定事件
b 包括出現(xiàn)其他非致命性事件或死亡的患者
兩治療組間復(fù)合終點的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，兩者作為次要終點均具有統(tǒng)計學(xué)差異，但卒中沒有顯著的差別。對于全因死亡的獲益具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(p=0.0003)，風(fēng)險比為0.78。
PLATO研究期間置入任意支架的11289例PCI患者中，替格瑞洛組支架置入術(shù)后血栓形成的風(fēng)險(判定為“確定”的達1.3％)低于氯吡格雷組(1.9％)(HR 0.67，95％CI 0.50～0.91；p=0.0091)，藥物洗脫支架組和金屬裸支架組的結(jié)果相似。
在整個研究中，至首次心血管死亡、非致命性MI或非致命性卒中主要復(fù)合終點時間的Kaplan-Meier曲線圖，見圖2。
圖2.PLATO研究中至首次心血管死亡、心肌梗死或卒中的時間
曲線在30天時開始分離(RRR 12％)，而且在整個12個月的治療期間，一直保持著分離狀態(tài)。
研究了廣泛的人口學(xué)、基線合并用藥和其他不同治療方法對結(jié)果的作用，大部分研究結(jié)果見圖3。對于這些分析結(jié)果需謹慎解讀，因為在大量分析結(jié)果中存在偶然性因素。雖然大部分分析結(jié)果顯示的療效與整體結(jié)果相一致，但是有兩個明顯的例外情況：地域性的差異和阿司匹林維持劑量的顯著影響。這些結(jié)果將在下面內(nèi)容進一步討論。
圖3顯示的大部分為基線特征，但部分反映出隨機化后的測定結(jié)果(如最終診斷、阿司匹林維持劑量、PCI使用情況)?；颊呶窗闯跏荚\斷分層，但是在不穩(wěn)定性心絞痛亞組(隨機化后測定)中的療效小于非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)亞組的療效。圖3也顯示了基于最終診斷(STEMI、NSTEMI和不穩(wěn)定性心絞痛)的亞組結(jié)果。
與氯吡格雷相比，在UA/NSTEMI和STEMI人群中，替格瑞洛均減少了主要復(fù)合終點的發(fā)生。因此，本品90mg每日兩次與低劑量阿司匹林聯(lián)合用藥可用于ACS患者(不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死[NSTEMI]或ST段抬高型心肌梗死[STEMI])；包括藥物治療患者和實施經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)或冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)的患者。
圖3.PLATO研究亞組分析
亞組分析
PLATO研究中中國患者亞組的研究結(jié)果：
共納入了416名中國患者，其中209名患者隨機接受替格瑞洛治療，207名患者隨機接受氯吡格雷治療。
在中國亞組中，替格瑞洛與氯吡格雷相比在心血管死亡、心肌梗死和卒中組成的主要復(fù)合終點的HR=0.77([95％CI 0.42,1.43])，該結(jié)果與顯示替格瑞洛療效更優(yōu)的PLATO總?cè)巳航Y(jié)論大體一致(表5)。
表5.PLATO研究中國亞組的有效性終點——全分析集
* 由于該亞組為探索性研究，因此未標注p值。
中國亞組研究中的主要出血事件發(fā)生情況見表6。
表6.PLATO研究中中國亞組“總體主要”出血事件——安全性分析集
* 由于該亞組為探索性研究，因此未標注p值。
與PLATO研究的總體結(jié)果比較，中國亞組的主要出血事件發(fā)生率相對較低。
在中國亞組中，替格瑞洛組、氯吡格雷組“總體主要出血事件”的發(fā)生率分別為6.8％(14/207)、3.9％(8/203)，主要致命性/危及生命出血事件的發(fā)生率分別為5.3％(11/207)、3.0％(6/203)，數(shù)據(jù)顯示替格瑞洛組的出血事件發(fā)生率在數(shù)值上高于氯吡格雷組，但是，因病例數(shù)有限，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
Holter亞研究：
為了研究PLATO研究中室性間歇和其它心律失常發(fā)作的發(fā)生，研究者在一組涉及近3000例患者的亞組中進行了Holter監(jiān)測，在這些患者中有2000例患者有ACS急性階段和1個月后的記錄。關(guān)注的主要變量為≥3秒的室性間歇的發(fā)生率。急性期中替格瑞洛組(6.0％)比氯吡格雷組(3.5％)有更多的患者出現(xiàn)了室性間歇；而在1個月之后，替格瑞洛組為2.2％，氯吡格雷組為1.6％。替格瑞洛組患者中，有充血性心力衰竭(CHF)病史的患者在ACS急性期發(fā)生室性間歇頻率的增加更為明顯(9.2％，無CHF病史者為5.4％；氯吡格雷組患者有CHF病史者為4.0％，無CHF病史者為3.6％)。在一個月時未發(fā)生此類不平衡：替格瑞洛組有和無CHF病史的患者發(fā)生率分別為2.0％和2.1％，氯吡格雷組分別為3.8％和1.4％。但在此患者人群中未出現(xiàn)與此不平衡情況(包括起搏器植入術(shù))相關(guān)的不良臨床結(jié)果。
PLATO遺傳亞研究：
PLATO研究中，對10285例患者進行了CYP2C19和ABCB1基因檢測，提供了基因型分組與PLATO結(jié)果之間的關(guān)系。與氯吡格雷相比，替格瑞洛在降低主要心血管事件方面的優(yōu)效性不受患者CYP2C19或ABCB1基因型的顯著影響。與總體PLATO研究相似，無論是CYP2C19或ABCB1的基因型，替格瑞洛和氯吡格雷治療組中總體PLATO主要出血無差異。與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組非CABG的PLATO主要出血在攜帶1個或多個CYP2C19功能缺失等位基因的患者中增加，但在無功能缺失等位基因的患者與氯吡格雷組相似。
聯(lián)合有效性和安全性復(fù)合終點
聯(lián)合有效性和安全性復(fù)合終點(心血管死亡、心肌梗死、卒中或PLATO定義‘總體主要’出血)顯示，與氯吡格雷相比，在ACS事件后的12月內(nèi)，替格瑞洛療效的獲益未因主要出血事件(ARR 1.4％,RRR 8％,HR 0.92；p=0.0257)而抵消。
PEGASUS研究：
PEGASUS TIMI-54研究為一項在21162例患者中進行的事件驅(qū)動、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、國際多中心研究，在有心肌梗死病史且伴有至少一種動脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素的患者中，比較兩種劑量替格瑞洛(90mg每日兩次或60mg每日兩次)聯(lián)合低劑量ASA(75至-150mg)與ASA單藥治療預(yù)防動脈粥樣硬化血栓形成事件的效果。
年齡≥50歲、隨機分組前1至3年具有心肌梗死病史且至少有以下一種動脈硬化血栓形成風(fēng)險因素的患者符合入組要求：年齡≥65歲、需要藥物治療的糖尿病、既往心肌梗死復(fù)發(fā)、多血管冠狀動脈疾病證據(jù)或慢性非終末期腎功能不全。
以下患者不符合入組要求：研究期間計劃使用P2Y12受體拮抗劑、雙嘧達莫、西洛他唑或抗凝血劑治療的患者；患有出血性疾病或具有缺血性卒中或顱內(nèi)出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或顱內(nèi)血管異常病史的患者；前6個月內(nèi)出現(xiàn)胃腸道出血或前30天內(nèi)實施大手術(shù)的患者。
圖4–心血管死亡、心肌梗死和卒中主要臨床復(fù)合終點的分析(PEGASUS)
表7-主要和次要療效終點分析(PEGASUS)
使用Cox比例風(fēng)險模型，分別計算了替格瑞洛相較于阿司匹林單藥治療時的風(fēng)險比和p值，模型中將治療組作為唯一的解釋變量。KM百分比為36個月時的計算值。
注意：心血管死亡、MI和卒中組成的首例事件數(shù)為各組成部分首例事件的實際數(shù)量，不等于復(fù)合終點的事件數(shù)。
CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險比；KM=Kaplan-Meier；N=患者數(shù)。
替格瑞洛60mg每日兩次和90mg每日兩次治療方案聯(lián)用阿司匹林在預(yù)防動脈硬化血栓形成事件(復(fù)合終點：心血管死亡、MI以及卒中)方面均優(yōu)于阿司匹林單藥治療，在整個研究期間具有一致的治療效果(替格瑞洛60mg組：RRR為16％，ARR為1.27％；替格瑞洛90mg組：RRR為15％，ARR為1.19％)。
雖然替格瑞洛60mg和90mg的療效相似，但有證據(jù)表明涉及到出血和呼吸困難風(fēng)險時，較低劑量的耐受性和安全性更好。因此，建議在有心肌梗死病史(1年以上)且具有動脈粥樣硬化血栓形成事件高風(fēng)險的的患者中，給予本品60mg每日兩次與阿司匹林合用，用于預(yù)防動脈硬化血栓形成事件(心血管死亡、心肌梗死以及卒中)。
相對于單用阿司匹林，替格瑞洛60mg每日兩次顯著減少了主要復(fù)合終點事件(心血管死亡、MI以及卒中)。各組份對主要復(fù)合終點的減少均具有一定的影響(心血管死亡：RRR為17％；MI：RRR為16％；卒中：RRR為25％)。
1～360天(17％RRR)和361天以后(16％RRR)的復(fù)合終點RRR相似。用藥時間超過3年的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限。
心肌梗死后臨床表現(xiàn)穩(wěn)定超過2年的患者或停止使用ADP受體抑制劑治療超過1年的患者，每天兩次服用替格瑞洛60mg，沒有獲益(心血管死亡、心肌梗死以及卒中的主要復(fù)合終點事件沒有降低，而且會增加主要出血)。
由于出血和呼吸困難，60mg替格瑞洛的終止治療率在75歲以上患者中(42％)高于年輕患者(23-31％)，75歲以上患者比安慰劑組高10％(分別為42％和29％)。
亞組分析
Pegasus研究中國患者亞組的研究結(jié)果：
共隨機化383名中國患者，其中127名患者接受替格瑞洛90mg治療，129名患者接受替格瑞洛60mg治療，127名患者接受安慰劑。
在中國亞組，對于主要變量，即心血管死亡，MI和卒中復(fù)合終點，相比于安慰劑替格瑞洛90mg組HR為0.54(95％CI 0.20,1.45)，替格瑞洛60mg組HR為0.70(95％CI 0.28,1.75)(見表8)。基于PEGASUS研究總?cè)巳旱狞c估計值和95％CI完全位于中國隊列的95％CI范圍內(nèi)，該結(jié)果顯示中國隊列與PEGASUS總?cè)巳合啾龋约皟蓚€替格瑞洛劑量組之間，療效基本一致。
采用TIMI和PLATO定義，對中國隊列中的出血事件(治療中)進行分析，與PEGASUS研究總?cè)巳合啾?，中國隊列中較少出現(xiàn)TIMI主要出血、TIMI主要出血或次要出血、PLATO主要出血、致命性出血和顱內(nèi)出血事件，另外所有出血事件均為自發(fā)性報告。出血事件的整體模式與PEGASUS總?cè)巳阂恢隆Ｌ娓袢鹇逯委熃M中因出血事件導(dǎo)致的AE相似，且高于安慰劑組。與PEGASUS總?cè)巳合啾?，中國隊列中因出血事件?dǎo)致的AE的發(fā)生頻率通常較低。
中國隊列中，TIMI主要出血事件數(shù)量較少：替格瑞洛90mg、替格瑞洛60mg和安慰劑組中分別有1例(0.8％)、2例(1.6％)和0例(0.0％)患者發(fā)生。中國隊列中僅報告1例顱內(nèi)出血事件，該事件發(fā)生在替格瑞洛60mg組中，該事件導(dǎo)致死亡。中國隊列中，PLATO主要出血事件模式與TIMI主要出血以及TIMI主要出血或次要出血的事件模式相似。PLATO主要出血事件數(shù)量較少：替格瑞洛90mg、替格瑞洛60mg和安慰劑組患者人數(shù)分別有2(1.7％)、2(1.6％)和0例(0.0％)患者發(fā)生。
表8 PEGASUS研究中國亞組主要臨床終點(心血管死亡/心肌梗死/卒中組成的復(fù)合終點)-全分析集
* 由于該亞組為探索性研究，因此未標注p值。
表9 PEGASUS研究中國亞組采用TIMI和PLATO定義劃分的治療中出血事件分析
-安全性分析集
a ‘其它’TIMI大出血是指所有裁定為TIMI主要出血的非致命性、非ICH顱內(nèi)出血出血。

藥理作用：
替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶(CPTP)類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號傳導(dǎo)和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的活性相當(dāng)。替格瑞洛還可通過抑制平衡型核苷轉(zhuǎn)運體-1（ENT-1）增加局部內(nèi)源性腺苷水平。
已證實替格瑞洛可在健康受試者和ACS患者中增強如下腺苷誘導(dǎo)的效應(yīng)：血管擴張（通過在健康志愿者和ACS患者中測量冠狀動脈血流量增加情況而確定；頭痛），血小板功能抑制（人全血體外試驗測得）和呼吸困難。但是，尚不清楚所觀察到的腺苷增加與臨床結(jié)果（如：患病率-死亡率）之間的關(guān)系。
在一項6周研究中，比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，對以20μM ADP作為血小板聚集激動劑的急性和慢性血小板抑制效應(yīng)進行了研究。
負荷劑量替格瑞洛180mg或氯吡格雷600mg給藥后，在研究第1天對IPA起始作用進行了評價。如圖4所示，替格瑞洛所有時間點的IPA均較高。約在2小時時，達到了替格瑞洛最大IPA作用，并持續(xù)了至少8小時。
圖5.單次口服安慰劑、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE)
用藥6周后，評價替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次給藥后，IPA消退情況，同樣是對20μM ADP的反應(yīng)。
如圖5所示，替格瑞洛末次給藥后的平均最大IPA為88％，氯吡格雷的為62％。24小時后，替格瑞洛組的IPA(58％)與氯吡格雷組IPA(52％)相似，這表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持與氯吡格雷治療患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛組的IPA與安慰劑組的IPA相似。對于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血風(fēng)險或血栓形成風(fēng)險是否與IPA有關(guān)。
圖6.接受安慰劑、替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷75mg qd
6周后的平均血小板聚集抑制(IPA)
由氯吡格雷換成替格瑞洛，會使IPA絕對增加26.4％，而由替格瑞洛換成氯吡格雷時，會使IPA絕對下降24.5％?；颊呖蓮穆冗粮窭讚Q成替格瑞洛，抗血小板作用不會中斷(見用法用量)。
毒理研究：
遺傳毒性：替格瑞洛Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。替格瑞洛活性O(shè)-脫甲基代謝產(chǎn)物Ames試驗與小鼠淋巴瘤試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達180與200mg/kg/天(按AUC計算，相當(dāng)于60kg人最大推薦人用劑量90mg，每日2次(MRHD)時暴露量的>15倍)，未見對生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10mg/kg/天(按AUC計算，相當(dāng)于MRHD時暴露量的1.5倍)時可見動情周期異常發(fā)生率增加。
妊娠大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中，經(jīng)口給予替格瑞洛20~300mg/kg/天(按mg/m2計算，20mg/kg/天相當(dāng)于MRHD)。300mg/kg/天(按mg/m2計算，相當(dāng)于MRHD的16.5倍)劑量組可見子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關(guān)節(jié)錯位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21~63mg/kg/天，高劑量(按mg/m2計算，相當(dāng)于MRHD的6.8倍)下可見膽囊發(fā)育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全。
圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10～180mg/kg/天，高劑量(按mg/m2計算，相當(dāng)于MRHD的10倍)下可見幼仔死亡和對幼仔生長的影響。10與60mg/kg/天(按mg/m2計算，相當(dāng)于MRHD的1.5和3.2倍)可見相對輕微的影響，包括耳廓張開、眼睜開時間延遲。
致癌性：小鼠與雄性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達250mg/kg/天和120mg/kg/天(按AUC計算，分別相當(dāng)于MRHD時暴露量的19倍和15倍)，未見給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量為180mg/kg/天(按AUC計算，相當(dāng)于MRHD時暴露量的29倍)時可見子宮癌、子宮腺癌和肝細胞腺瘤發(fā)生率增加，劑量為60mg/kg/天(MRHD時AUC的8倍)時未見腫瘤發(fā)生率增加。

一般特征：
替格瑞洛的藥代動力學(xué)呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物(AR-C124910XX)的暴露量與用藥劑量大致成比例。
吸收：
替格瑞洛片可在飯前或飯后服用。替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax約為1.5小時。替格瑞洛可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物AR-C124910XX(也是活性物質(zhì))，中位Tmax約為2.5小時(1.5～5.0)。在所研究的劑量范圍(30～1260mg)內(nèi)，替格瑞洛與其活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。有心肌梗死病史患者的替格瑞洛和AR-C124910XX藥代動力學(xué)特征與ACS人群基本相似?；赑EGASUS研究的群體藥代動力學(xué)分析，穩(wěn)態(tài)時替格瑞洛60mg組的中位Cmax為391ng/ml，中位AUC為3801ng*h/ml。對替格瑞洛90mg組而言，穩(wěn)態(tài)時Cmax為627ng/ml，AUC為6255ng*h/ml。
替格瑞洛的平均絕對生物利用度約為36％(范圍為25.4％至64.0％)。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21％、活性代謝物的Cmax下降22％，但對替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無影響。一般認為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可在飯前或飯后服用。
替格瑞洛片碾碎后與水混合經(jīng)口服給藥或經(jīng)鼻胃管給藥至胃部的給藥方法，與整片吞服的給藥方法相比，在替格瑞洛及其活性代謝物的AUC和Cmax方面具有相似的生物利用度。替格瑞洛片碾碎后與水混合給藥的初始暴露量(給藥后0.5～1小時)高于整片吞服給藥方法在同一時間段內(nèi)的暴露量，但之后(給藥后2～48小時)的血藥濃度基本相同。
分布：
替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(＞99％)。
代謝：
替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。
替格瑞洛的主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗評估顯示其亦具有活性，可與血小板P2Y12ADP-受體結(jié)合?；钚源x產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的30～40％。
排泄：
替格瑞洛主要通過肝臟代謝消除。通過使用替格瑞洛放射示蹤測得放射物的平均回收率約為84％(糞便中含57.8％，尿液中含26.5％)。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1％?；钚源x產(chǎn)物的主要消除途徑為經(jīng)膽汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時，活性代謝產(chǎn)物為9小時。
特殊人群：
老年人：
群體藥代動力學(xué)分析顯示，與年輕受試者相比，替格瑞洛在老年ACS患者(＞75歲)中的暴露量增加(Cmax和AUC均約為25％)，活性代謝產(chǎn)物的暴露量也增加。這些差異無臨床意義。
兒童患者：
尚未在兒童人群中對替格瑞洛進行評估。
性別：
與男性患者相比，女性患者對替格瑞洛(Cmax和AUC分別為52％和37％)及其活性代謝產(chǎn)物(Cmax和AUC均約為50％)的暴露較高。這些差異無臨床意義。
腎損害：
與腎功能正常的受試者相比，替格瑞洛在嚴重腎損害(肌酐清除率＜30ml/分鐘)患者中的暴露量約降低20％，其活性代謝產(chǎn)物的暴露量約升高17％。
肝損害：
與健康受試者相比，替格瑞洛在輕度肝損害患者中的Cmax和AUC分別高12％和23％，但替格瑞洛的IPA效應(yīng)相似。目前尚未在重度肝損害的患者中對替格瑞洛進行研究，并且沒有關(guān)于替格瑞洛治療中度肝功能損害患者的藥代動力學(xué)信息。在基線時一次或多次肝功能檢查結(jié)果顯示肝功能指標中度或重度升高的患者中，替格瑞洛血藥濃度平均值與基線時無升高的患者相似或略高。不建議在中度肝功能損害患者中進行劑量調(diào)整。
種族：
亞裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39％。自我認定為黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18％。在臨床藥理學(xué)研究中，替格瑞洛在日本人受試者中的暴露量(Cmax和AUC)約比高加索人高40％(校正體重后約為20％)，替格瑞洛在健康中國受試者中暴露量比高加索人高40％。西班牙裔或拉丁美洲裔患者的暴露量與高加索人相似。