口服，一日兩次，早、晚進(jìn)餐時(shí)服用（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 本品起始治療僅限于穩(wěn)定性心力衰竭患者。建議在有慢性心力衰竭治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 通常推薦的起始劑量為 5 mg，一日兩次。治療 2 周后，如果患者的靜息心率持續(xù)高于 60 次/分鐘，將劑量增加至 7.5 mg，一日兩次；如果患者的靜息心率持續(xù)低于 50 次/分鐘或出現(xiàn)與心動(dòng)過(guò)緩有關(guān)的癥狀，例如頭暈、疲勞或低血壓，應(yīng)將劑量下調(diào)至 2.5 mg（半片 5 mg 片劑），一日兩次；如果患者的心率在 50 和 60 次/分鐘之間，應(yīng)維持 5 mg，一日兩次。 治療期間，如果患者的靜息心率持續(xù)低于 50 次/分鐘，或出現(xiàn)與心動(dòng)過(guò)緩有關(guān)的癥狀，應(yīng)將 7.5 mg 或 5 mg 一日兩次的劑量下調(diào)至下一個(gè)較低的劑量。如果患者的靜息心率持續(xù)高于 60 次/分鐘，應(yīng)將 25 mg 或 5 mg 一日兩次的劑量上調(diào)至上一個(gè)較高的劑量。 如果患者的心率持續(xù)低于 50 次/分鐘或者心動(dòng)過(guò)緩癥狀持續(xù)存在，則必須停藥（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。 特殊人群: 腎功能不全患者: 腎功能不全且肌酐清除率大于 15 mL/min 的患者無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。尚無(wú)肌酐清除率低于 15 mL/min 的患者使用本品的臨床資料，此類人群用藥時(shí)需謹(jǐn)慎。 肝損害患者: 輕度肝損害患者無(wú)需調(diào)整劑量，中度肝損害患者使用本品時(shí)需謹(jǐn)慎；尚無(wú)重度肝功能不全患者使用本品的研究，此類患者使用本品后，全身暴露量可能明顯增加，重度肝功能不全患者禁用本品（見(jiàn)[禁忌]及[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

總體安全性信息
已有近45000例患者參與本品的臨床研究。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為閃光現(xiàn)象(光幻視)和心動(dòng)過(guò)緩，為劑量依賴性，與伊伐布雷定的藥理學(xué)作用有關(guān)。
不良反應(yīng)列表
臨床研究期間報(bào)告的不良反應(yīng)按照如下頻率列出：很常見(jiàn)(≥1/10)、常見(jiàn)(≥1/100且＜1/10)、不常見(jiàn)(≥1/1,000且＜1/100)、罕見(jiàn)(≥1/10,000且＜1/1,000)、極罕見(jiàn)(＜1/10,000)、未知(無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì))。
*從臨床試驗(yàn)中自發(fā)報(bào)告不良事件計(jì)算的發(fā)生率。
部分不良反應(yīng)描述
閃光現(xiàn)象(光幻視)：有14.5％的患者報(bào)告了閃光現(xiàn)象(光幻視)，表現(xiàn)為視野的局部區(qū)域出現(xiàn)短暫的亮度增強(qiáng)，通常由光強(qiáng)度的突然變化觸發(fā)。光幻視也可描述為光環(huán)、圖像分解(頻閃或萬(wàn)花筒效果)、彩色亮光、或多重圖像(視覺(jué)暫留)。光幻視通常發(fā)生于治療開(kāi)始的兩個(gè)月內(nèi)，之后可能重復(fù)出現(xiàn)，一般為輕度至中度。所有的光幻視均在治療期間或治療結(jié)束后消失，其中絕大部分(77.5％)在治療期間消失。不足1％的患者因光幻視致使日常生活受到影響，或中斷治療。
心動(dòng)過(guò)緩：有3.3％的患者報(bào)告了心動(dòng)過(guò)緩，尤其在治療開(kāi)始后最初的2至3個(gè)月內(nèi)，0.5％的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩(≤40次/分鐘)。
心房顫動(dòng)：對(duì)為期至少3個(gè)月，包括40000多例患者的所有Ⅱ/Ⅲ期雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總分析顯示，伊伐布雷定組患者的心房顫動(dòng)發(fā)生率為4.86％，對(duì)照組為4.08％，對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比為1.26，95％CI[1.15-1.39]
。

特別警告： 心率的測(cè)定： 鑒于心率可能隨時(shí)間大幅波動(dòng), 所以在開(kāi)始使用伊伐布雷定進(jìn)行治療前, 或者對(duì)已經(jīng)使用伊伐布雷定的患者調(diào)整劑量時(shí), 都應(yīng)考慮連續(xù)心率測(cè)定、心電圖或 24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)的結(jié)果，以明確靜息心率。這也適用于心率較慢的患者，特別是心率下降至 50 次/分鐘以下或者接受劑量下調(diào)的患者（見(jiàn)[用法用量]）。 心律失常： 伊伐布雷定對(duì)心律失常沒(méi)有預(yù)防或治療作用，對(duì)快速性心律失常（例如室性或者室上性心動(dòng)過(guò)速）無(wú)效。因此，不推薦本品用于心房顫動(dòng)患者或其他竇房結(jié)功能受影響的心律失常患者。 接受伊伐布雷定治療的患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在伴隨使用胺碘酮或者強(qiáng)效 I 類抗心律失常藥的患者中，心房顫動(dòng)較為常見(jiàn)。建議對(duì)接受本品治療的患者進(jìn)行心房顫動(dòng)（持續(xù)性或者突發(fā)性）的常規(guī)臨床監(jiān)測(cè)，如果有臨床指征（例如出現(xiàn)心絞痛惡化、心悸、脈搏異常），還應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。 應(yīng)告知患者心房顫動(dòng)的體征和癥狀，并建議患者出現(xiàn)這些體征和癥狀時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系。 如果在治療期間發(fā)生心房顫動(dòng)，應(yīng)慎重權(quán)衡繼續(xù)使用伊伐布雷定治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)于伴有室內(nèi)傳導(dǎo)障礙（左束支傳導(dǎo)阻滯，右束支傳導(dǎo)阻滯）和心室不同步的慢性心力衰竭患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。 二度房室傳導(dǎo)阻滯的患者： 不推薦應(yīng)用伊伐布雷定。 心率較慢的患者： 治療前靜息心率低于 70 次/分鐘的患者禁用（見(jiàn)[禁忌]）。 治療期間，如果患者的靜息心率持續(xù)低于 50 次/分鐘，或者患者出現(xiàn)了與心動(dòng)過(guò)緩有關(guān)的癥狀，例如頭暈、乏力或者低血壓，應(yīng)下調(diào)劑量。如果降低劑量后心率仍然持續(xù)低于 50 次/分鐘或者心動(dòng)過(guò)緩的癥狀持續(xù)存在，則必須停藥（見(jiàn)[用法用量]）。 與鈣拮抗劑聯(lián)合使用： 禁止與具有降低心率作用的鈣拮抗劑，例如維拉帕米或者地爾硫卓聯(lián)合使用（見(jiàn)[禁忌]和[藥物相互作用]）。與硝酸酯類藥物和二氫吡啶類鈣拮抗劑，例如氨氯地平聯(lián)合使用時(shí)未見(jiàn)安全性問(wèn)題出現(xiàn)。目前尚未確定本品與二氫吡啶類鈣拮抗劑聯(lián)合使用時(shí)是否有額外的療效。 慢性心力衰竭： 在考慮使用伊伐布雷定進(jìn)行治療之前，心力衰竭必須穩(wěn)定。因?yàn)?NYHA 心功能分級(jí)為 IV 級(jí)的心力衰竭患者使用本品的數(shù)據(jù)有限，因此，此類患者用藥時(shí)需謹(jǐn)慎。腦卒中： 因缺乏相關(guān)資料，不推薦腦卒中后立刻使用本品。 視覺(jué)功能： 伊伐布雷定影響視網(wǎng)膜功能（見(jiàn)[藥理毒理]）。到目前為止，尚無(wú)證據(jù)證實(shí)伊伐布雷定對(duì)視網(wǎng)膜的毒性作用，使用本品超過(guò)一年的長(zhǎng)期治療對(duì)視網(wǎng)膜功能的影響尚不清楚。如果出現(xiàn)任何意外的視覺(jué)功能惡化時(shí)，應(yīng)考慮停止治療。色素性視網(wǎng)膜炎患者慎用。 使用注意事項(xiàng)： 低血壓患者： 輕度至中度低血壓患者使用本品的數(shù)據(jù)有限，這些患者應(yīng)慎用伊伐布雷定。重度低血壓（血壓 < 90/50 mmHg）患者禁用（見(jiàn)[禁忌]）。 心房顫動(dòng)： 接受本品治療的心房顫動(dòng)患者進(jìn)行藥物復(fù)律時(shí)，尚無(wú)發(fā)生過(guò)度心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。因缺乏更多資料，非緊急的心臟電復(fù)律應(yīng)考慮在末次服藥 24 小時(shí)之后進(jìn)行。先天性 QT 綜合征或者使用延長(zhǎng) QT 間期藥物的患者： 先天性 QT 綜合征或者使用延長(zhǎng) QT 間期藥物的患者應(yīng)避免使用本品（見(jiàn)[藥物相互作用]）。如果聯(lián)合用藥是必要的，要求進(jìn)行嚴(yán)密的心臟監(jiān)測(cè)。 伊伐布雷定導(dǎo)致的心率減慢可加重 QT 同期長(zhǎng)，繼而引發(fā)嚴(yán)重心律失常，特別是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。 需要調(diào)整血壓治療的高血壓患者： SHIFT 實(shí)驗(yàn)中，伊伐布雷定組患者發(fā)生血壓升高的比率（7.1％）高于安慰劑組（6.1％）。這些事件常發(fā)生在抗高血壓治療調(diào)整后不久，為暫時(shí)性的，不影響伊伐布雷定的治療效果。對(duì)于伊伐布雷定治療的慢性心力衰竭患者，在對(duì)抗高血壓治療進(jìn)行調(diào)整時(shí)，應(yīng)以適當(dāng)間隔監(jiān)測(cè)血壓（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 輔料： 本品含乳糖，患有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受癥、原發(fā)性腸乳糖酶缺乏或葡萄糖-乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用本品。 對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響： 在健康志愿者進(jìn)行了一項(xiàng)特殊研究，評(píng)估伊伐布雷定對(duì)駕駛能力的影響。結(jié)果顯示駕駛能力沒(méi)有改變。然而，在上市后使用經(jīng)驗(yàn)中，已有因視覺(jué)癥狀影響駕駛能力的病例報(bào)告。伊伐布雷定會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)的閃光現(xiàn)象，主要為光幻視（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。在光強(qiáng)度可能突然發(fā)生變化的情況下駕駛或者操作機(jī)器；特別是在夜間駕駛時(shí)，有可能發(fā)生光幻視，應(yīng)予以重視。 伊伐布雷定對(duì)操作機(jī)器的能力無(wú)影響。

藥效學(xué)相互作用
不推薦的合并用藥：
延長(zhǎng)QT間期的藥物，包括延長(zhǎng)QT間期的心血管藥物(例如奎尼丁，丙吡胺，芐普地爾，索他洛爾，伊布利特，胺碘酮)和延長(zhǎng)QT間期的非心血管類藥物(例如匹莫齊特，齊拉西酮，舍吲哚，甲氟喹，鹵泛群，噴他脒，西沙必利，注射用紅霉素)。
因?yàn)樾穆蕼p慢會(huì)加重QT間期延長(zhǎng)，應(yīng)避免與心血管類和非心血管類延長(zhǎng)QT間期的藥物合并使用。如果有必要合并用藥時(shí)，須對(duì)心臟進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
須慎重的合并用藥：
排鉀利尿劑(噻嗪利尿劑和髓袢利尿劑)：低鉀血癥會(huì)增加心律失常的危險(xiǎn)。因?yàn)橐练ゲ祭锥赡軙?huì)引發(fā)心動(dòng)過(guò)緩，低鉀血癥和心動(dòng)過(guò)緩的聯(lián)合作用是發(fā)生嚴(yán)重心律失常的易感因素，特別是長(zhǎng)QT綜合征(不論先天性或藥物誘發(fā)性)的患者。
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
細(xì)胞色素P450 3A4(CYP3A4)：
伊伐布雷定僅通過(guò)CYP3A4代謝，也是該細(xì)胞色素酶的弱抑制劑。伊伐布雷定對(duì)CYP3A4的其它底物(弱效、中效和強(qiáng)效CYP3A4抑制劑)的代謝和血漿濃度沒(méi)有影響。CYP3A4的抑制劑和誘導(dǎo)劑，易與本品發(fā)生相互作用，對(duì)本品代謝和藥代動(dòng)力學(xué)的影響有臨床意義。藥物相互作用研究證實(shí)，CYP3A4抑制劑增加本品的血漿藥物濃度，而CYP3A4誘導(dǎo)劑則降低本品的血漿濃度。伊伐布雷定血漿藥物濃度升高可能與過(guò)度心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
禁止的合并用藥：
禁止與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合并使用，例如唑類抗真菌藥物(酮康唑，伊曲康唑)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(例如克拉霉素，口服紅霉素，交沙霉素，泰利霉素)、HIV蛋白酶抑制劑(奈非那韋，利托那韋)和萘法唑酮(見(jiàn)[禁忌])。強(qiáng)效CYP3A4抑制劑酮康唑(200mg，一日一次)和交沙霉素(1g，一日兩次)可使伊伐布雷定的平均血漿暴露量增加7至8倍。
中效CYP3A4抑制劑：在健康志愿者和患者中進(jìn)行的相互作用研究顯示，本品與具有降低心率作用的藥物地爾硫卓或者維拉帕米合并使用時(shí)，可導(dǎo)致伊伐布雷定的暴露量增加(AUC增加2至3倍)，以及心率額外降低5次/分鐘。因此，禁止本品與這些藥物合并使用(見(jiàn)[禁忌])。
不推薦的合并用藥：
西柚汁：本品與西柚汁同服會(huì)導(dǎo)致伊伐布雷定的暴露量增加2倍。因此，應(yīng)該避免西柚汁的攝入。
須慎重的合并用藥：
-中效CYP3A4抑制劑：當(dāng)患者的靜息心率大于70次/分鐘，并且對(duì)心率進(jìn)行監(jiān)測(cè)的情況下，可以考慮伊伐布雷定與其它中效CYP3A4抑制劑(例如氟康唑)合并用藥，起始劑量為2.5mg每日兩次。
-CYP3A4誘導(dǎo)劑：CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如利福平，巴比妥類，苯妥英，貫葉金絲桃)降低伊伐布雷定的暴露和活性。與具有CYP3A4誘導(dǎo)作用的藥物合并使用時(shí)，可能需要對(duì)本品的劑量進(jìn)行調(diào)整。伊伐布雷定10mg每日兩次與貫葉金絲桃合并使用時(shí)，伊伐布雷定的AUC減少一半。在伊伐布雷定治療期間應(yīng)限制貫葉金絲桃的攝入。
其它合并用藥：
藥物相互作用研究顯示，下列藥物對(duì)伊伐布雷定藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響無(wú)臨床意義：質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑、蘭索拉唑)、西地那非、HMG CoA還原酶抑制劑(辛伐他汀)、二氫吡啶類鈣拮抗劑(氨氯地平、拉西地平)、地高辛和華法林。另外，伊伐布雷定對(duì)辛伐他汀、氨氯地平和拉西地平藥動(dòng)力學(xué)的影響，對(duì)地高辛、華法林的藥動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響，對(duì)阿司匹林藥效學(xué)的影響，均沒(méi)有臨床意義。
在關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，下列藥物與伊伐布雷定合并使用時(shí)無(wú)安全性擔(dān)憂：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ拮抗劑、β-受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、短效和長(zhǎng)效硝酸酯類藥物、HMG CoA還原酶抑制劑，貝特類，質(zhì)子泵抑制劑，口服降糖藥，阿司匹林和其它抗血小板藥物。
兒童：僅在成人中進(jìn)行了相互作用研究。

藥理作用
伊伐布雷定是一種單純降低心率的藥物，通過(guò)選擇性和特異性抑制心臟起搏I(xiàn)f電流(If電流控制竇房結(jié)中自發(fā)的舒張期去極化并調(diào)節(jié)心率)而降低心率。伊伐布雷定只特異性對(duì)竇房結(jié)起作用，對(duì)心房、房室或者心室傳導(dǎo)時(shí)間未見(jiàn)明顯影響，對(duì)心肌的收縮性或者心室復(fù)極化未見(jiàn)明顯影響。
伊伐布雷定還與視網(wǎng)膜Ih電流發(fā)生相互作用。Ih電流與心臟的If電流相似，它通過(guò)減少視網(wǎng)膜對(duì)亮光刺激的反應(yīng)參與視覺(jué)系統(tǒng)的瞬時(shí)分辨力的調(diào)節(jié)。在誘發(fā)條件下(例如光亮度快速改變)，伊伐布雷定對(duì)Ih電流的部分抑制導(dǎo)致了患者偶爾出現(xiàn)的光幻視，表現(xiàn)為視野的局部區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)短暫的光亮度增強(qiáng)(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
毒理研究
遺傳毒性：
伊伐布雷定Ames試驗(yàn)、一項(xiàng)小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、體內(nèi)程序外DNA合成(UDS)試驗(yàn)、體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠與大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性；體外UDS試驗(yàn)弱陽(yáng)性，另外，一項(xiàng)小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和一項(xiàng)人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)可能陽(yáng)性。
生殖毒性：
未見(jiàn)伊伐布雷定對(duì)雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。
妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予伊伐布雷定，在全身暴露水平接近患者治療劑量時(shí)可見(jiàn)心臟致畸性；可見(jiàn)宮內(nèi)和出生后死亡率增高，可能與潛在的致死性心臟畸形有關(guān)。在一項(xiàng)非關(guān)鍵試驗(yàn)中，妊娠兔在器官形成期經(jīng)口給予伊伐布雷定，劑量≥56mg/kg/d時(shí)對(duì)母兔具有致死作用；在存活的母兔中，≥28mg/kg/d劑量組的早期吸收增加、胎仔和胎盤重量減輕；劑量達(dá)167mg/kg/d時(shí)，未見(jiàn)對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育的明顯影響。另一項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)中，妊娠兔在器官形成期經(jīng)口給予伊伐布雷定，≥7mg/kg/d劑量組胚胎著床后損失增加；28mg/kg/d劑量組胎仔和胎盤重量降低，可見(jiàn)缺指(趾)畸形，其母體暴露水平為患者治療劑量時(shí)暴露量的21倍。
大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予伊伐布雷定，可見(jiàn)劑量≥2.5mg/kg/d時(shí)母體動(dòng)物和劑量≥7mg/kg/d時(shí)胎仔的心臟擴(kuò)大；20mg/kg/d時(shí)胎仔產(chǎn)后死亡率增加。
致癌性：
雄性小鼠經(jīng)口給予伊伐布雷定20，91或403/179mg/kg/d，以及雌性小鼠經(jīng)口給予伊伐布雷定21，91或408/184mg/kg/d，連續(xù)104周，未見(jiàn)與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。試驗(yàn)中可見(jiàn)心臟毒性，發(fā)生率增加的變化包括：心臟擴(kuò)張、心外膜炎癥、心房血栓形成、及心肌空泡形成，心肌變性和纖維化變性、心肌細(xì)胞肥大和纖維化增殖，高劑量時(shí)伴肺水腫。
大鼠經(jīng)口給予伊伐布雷定，連續(xù)104周，未見(jiàn)與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加；試驗(yàn)中可見(jiàn)心臟毒性，包括：30mg/kg/d組心臟擴(kuò)張發(fā)生率增加，120/60mg/kg/d組心房血栓和心室缺損發(fā)生率增加，組織病理學(xué)為≥30mg/kg/d組心肌纖維化和礦化營(yíng)養(yǎng)不良/軟骨樣組織變形的程度和發(fā)生率增加。
上述小鼠和大鼠試驗(yàn)中高劑量暴露水平分別為人體推薦劑量暴露水平的99倍和29倍。
犬給予伊伐布雷定2、7或24mg/kg/日連續(xù)1年，其視網(wǎng)膜功能發(fā)生可逆性變化，但是未見(jiàn)眼結(jié)構(gòu)損傷。這與伊伐布雷定與視網(wǎng)膜超極化激活的Ih電流相互作用的藥理學(xué)特性有關(guān)，Ih電流與心臟起搏的If電流具有很高的同源性。

在生理狀態(tài)下，伊伐布雷定可迅速自片劑釋放，水溶性高(＞10mg/ml)。伊伐布雷定為S-對(duì)映體，在體內(nèi)不發(fā)生生物轉(zhuǎn)化。伊伐布雷定的N-去甲基化衍生物是其在人體內(nèi)的主要活性代謝產(chǎn)物。
吸收和生物利用度：
在禁食狀態(tài)下，口服給藥后，伊伐布雷定迅速、幾乎完全被吸收，血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間約為1小時(shí)。由于在腸道和肝臟中的首過(guò)效應(yīng)，薄膜衣片的絕對(duì)生物利用度約為40％。食物會(huì)導(dǎo)致本品吸收延遲約1小時(shí)，并使血漿暴露增加20％至30％。為減少個(gè)體內(nèi)暴露的差異，建議早、晚進(jìn)餐時(shí)服用(見(jiàn)[用法用量])。
分布：
本品的血漿蛋白結(jié)合率為70％，穩(wěn)態(tài)分布容積接近100L。伊伐布雷定以推薦劑量5mg每日兩次長(zhǎng)期用藥后的最大血漿藥物濃度為22ng/ml(CV=29％)。穩(wěn)態(tài)平均血漿藥物濃度為10ng/ml(CV=38％)。
生物轉(zhuǎn)化：
伊伐布雷定在肝臟和腸道通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)的氧化作用被廣泛代謝，主要活性代謝產(chǎn)物為N-去甲基化衍生物(S18982)，S18982的暴露量約為原型藥物的40％，CYP3A4也參與該代謝產(chǎn)物的代謝。伊伐布雷定對(duì)CYP3A4的親和力較低，無(wú)臨床相關(guān)的誘導(dǎo)或抑制作用。因此，伊伐布雷定不太可能影響CYP3A4底物的代謝或其血漿濃度。與之相反，強(qiáng)效CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)伊伐布雷定的血漿藥物濃度影響很大(見(jiàn)[藥物相互作用])。
清除：
伊伐布雷定的血漿清除半衰期為11小時(shí)?？偳宄始s為400ml/min，腎清除率為70ml/min。經(jīng)糞便和尿液排泄的代謝物的量相似，約4％口服劑量的藥物以原型經(jīng)尿排出。
線性/非線性：
口服劑量在0.5mg～24mg范圍內(nèi)，本品呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征。
特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)：
-老年患者：老年(≥65歲)或高齡患者(≥75歲)與總體人群之間未見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)(AUC和Cmax)存在差異(見(jiàn)[老年用藥])。
-腎損害患者：腎臟損害(肌酐清除率15～60ml/min)對(duì)伊伐布雷定藥動(dòng)學(xué)的影響很小，這與腎臟對(duì)伊伐布雷定及其主要代謝產(chǎn)物S18982的清除占二者總體清除的比例較低(大約20％)有關(guān)(見(jiàn)[用法用量])。
-肝損害患者：與肝功能正常者相比，輕度肝損害(Child Pugh評(píng)分最高至7分)患者體內(nèi)非結(jié)合型伊伐布雷定及其主要活性代謝物的AUC約升高20％。在中度肝損害患者中的數(shù)據(jù)有限，不足以得出藥動(dòng)學(xué)結(jié)論。尚無(wú)重度肝損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(見(jiàn)[用法用量]及[禁忌])。
- 兒童：當(dāng)運(yùn)用基于年齡與體重的劑量滴定方案時(shí)，年齡6個(gè)月～18歲以下兒童慢性心力衰竭患者的伊伐布雷定藥代動(dòng)力學(xué)特征與成人的藥代動(dòng)力學(xué)相似。
藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)關(guān)系：
PK/PD關(guān)系的分析顯示，在伊伐布雷定的劑量低于15mg～20mg每日兩次時(shí)，心率下降與伊伐布雷定和其主要代謝產(chǎn)物S18982血漿濃度的增加之間幾乎呈線性關(guān)系。在較高劑量時(shí)，心率降低趨于達(dá)到平臺(tái)，隨著伊伐布雷定血漿藥物濃度的升高，心率不再成比例降低。與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，伊伐布雷定的暴露量增加，可導(dǎo)致心率過(guò)度降低。當(dāng)與中效CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，這種風(fēng)險(xiǎn)則有所降低（見(jiàn)[禁忌]，[注意事項(xiàng)]及[藥物相互作用]）。伊伐布雷定在年齡6個(gè)月～18歲以下兒童慢性心力衰竭患者中的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系與成人的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系相似。