1、用于2型糖尿病成人患者：
單藥治療
可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。
聯(lián)合治療
當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。
當(dāng)單獨(dú)使用胰島素或胰島素聯(lián)合口服降糖藥血糖控制不佳時(shí)，可與胰島素聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。
2、用于心力衰竭成人患者：
用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)成人患者(NYHAⅡ-Ⅳ級(jí))，降低心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。
3、用于慢性腎臟病成人患者：
降低有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的慢性腎臟病成人患者的eGFR持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡和因心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)。
4、重要的使用限制
本品不適用于治療1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒。

開(kāi)始本品治療前
在開(kāi)始本品治療前應(yīng)評(píng)估腎功能，之后在有臨床指征時(shí)進(jìn)行評(píng)估(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
開(kāi)始本品治療前評(píng)估血容量狀態(tài)，必要時(shí)糾正血容量不足(參見(jiàn)注意事項(xiàng)和老年用藥)。
推薦劑量
根據(jù)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)的推薦劑量見(jiàn)表1。
表1：推薦劑量
*不建議將本品用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的2型糖尿病成年患者以改善血糖控制。
基于本品的作用機(jī)制，在該條件下本品的降糖作用可能會(huì)降低。
hHF：因心力衰竭住院，CV：心血管，ESKD：終末期腎病。
肝功能受損患者
對(duì)于輕度、中度或重度肝功能受損患者無(wú)需調(diào)整劑量。但是，尚未在重度肝功能受損患者中具體研究本品的安全性和療效，因此應(yīng)單獨(dú)評(píng)估該人群使用本品的獲益風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。

重要不良反應(yīng)描述見(jiàn)如下及說(shuō)明書(shū)相應(yīng)部分(參見(jiàn)注意事項(xiàng))：
?糖尿病患者的酮癥酸中毒
?血容量不足
?尿膿毒癥和腎盂腎炎
?與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖
?會(huì)陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
?生殖器真菌感染
臨床試驗(yàn)
因臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件大不相同，一種藥物臨床試驗(yàn)中觀測(cè)到的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)法與另一種藥物臨床試驗(yàn)中觀測(cè)到的發(fā)生率直接比較，并且無(wú)法反映臨床實(shí)踐中觀測(cè)到的發(fā)生率。
已在2型糖尿病患者和心力衰竭患者的臨床試驗(yàn)中對(duì)達(dá)格列凈進(jìn)行評(píng)估。本品的總體安全性特征在所研究的適應(yīng)癥中保持一致。僅在糖尿病患者中觀察到重度低血糖癥和糖尿病酮癥酸中毒(DKA)。
2型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)
匯總12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中達(dá)格列凈5mg和10mg用于血糖控制的數(shù)據(jù)(匯總組Ⅰ)
表2數(shù)據(jù)來(lái)自12項(xiàng)在2型糖尿病患者中進(jìn)行的為期12至24周的血糖控制安慰劑對(duì)照研究。包括4項(xiàng)達(dá)格列凈單藥治療研究以及另外8項(xiàng)研究中達(dá)格列凈聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療或與二甲雙胍聯(lián)合治療。
這些數(shù)據(jù)反映了2338例平均服用達(dá)格列凈時(shí)間達(dá)21周的患者的暴露量?；颊呓邮馨参縿?N=1393)、達(dá)格列凈5mg(N=1145)或達(dá)格列凈10mg(N=1193)，每日一次。該人群平均年齡55歲，其中2％在75歲以上。該人群50％為男性；81％為白人，14％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國(guó)人?；€時(shí)，該人群糖尿病病史平均達(dá)6年，平均糖化血紅蛋白(HbA1c)為8.3％，其中21％已發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥?；€時(shí)92％的患者腎功能正?；蜉p度腎功能不全，8％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為86mL/min/1.73m2)。
達(dá)格列凈常見(jiàn)不良反應(yīng)見(jiàn)表2。這些不良反應(yīng)在基線時(shí)未發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組比安慰劑組更常見(jiàn)，達(dá)格列凈5mg或達(dá)格列凈10mg治療患者中2％以上出現(xiàn)這些不良反應(yīng)。
表2：血糖控制安慰劑對(duì)照研究中≥2％達(dá)格列凈治療患者報(bào)告的不良反應(yīng)
* 女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)，按發(fā)生頻率列出：外陰陰道真菌感染、陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外陰炎、泌尿生殖道感染、外陰膿腫和細(xì)菌性陰道炎。(各組女性患者數(shù)：安慰劑組=677、達(dá)格列凈5mg組=581、達(dá)格列凈10mg組=598)。
尿路感染包括以下不良反應(yīng)，按報(bào)告的發(fā)生頻率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、腎盂腎炎、膀胱三角區(qū)炎、尿道炎、腎感染、前列腺炎。
排尿增加包括以下不良反應(yīng)，按報(bào)告的發(fā)生頻率列出：尿頻、多尿和尿量增加。
§男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)，按發(fā)生頻率列出：龜頭炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龜頭炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、陰莖感染、龜頭包皮炎、感染性龜頭包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各組男性患者數(shù)：安慰劑組=716、達(dá)格列凈5mg組=564、達(dá)格列凈10mg組=595)。
匯總關(guān)于達(dá)格列凈10mg用于血糖控制的13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究(匯總組Ⅱ)
在2型糖尿病患者的一項(xiàng)大型血糖控制安慰劑對(duì)照研究匯總分析中評(píng)價(jià)達(dá)格列凈10mg。該匯總分析共納入13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，包括3項(xiàng)單藥治療研究、9項(xiàng)聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療的研究以及1項(xiàng)與二甲雙胍起始聯(lián)合研究。13項(xiàng)研究中，共2360例患者使用達(dá)格列凈10mg治療，每日一次，平均暴露時(shí)間22周。該人群平均年齡59歲，其中4％在75歲以上。該人群58％為男性，84％為白人，9％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國(guó)人?；€時(shí)，該人群糖尿病病史平均達(dá)9年，平均HbA1c為8.2％，其中30％已發(fā)現(xiàn)微血管病變?；€時(shí)88％的患者腎功能正常或輕度腎功能不全，11％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為82mL/min/1.73m2)。
血容量不足
達(dá)格列凈可引起滲透性利尿，可能導(dǎo)致血容量減少。匯總12項(xiàng)和13項(xiàng)短期、安慰劑對(duì)照研究以及DECLARE研究中發(fā)生的與2型糖尿病患者血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)(包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報(bào)告)，見(jiàn)表3(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
表3：在2型糖尿病患者的達(dá)格列凈臨床研究中的血容量不足*不良反應(yīng)
* 血容量不足包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報(bào)告。
低血糖癥
低血糖發(fā)生頻率按2型糖尿病患者研究總結(jié)見(jiàn)表4，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)藥物或胰島素合用時(shí)低血糖更常見(jiàn)(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
表4：2型糖尿病患者對(duì)照血糖控制臨床研究中重度低血糖癥*和血糖值＜54mg/dL低血糖癥 的發(fā)生率
* 重度低血糖發(fā)作是指因意識(shí)或行為重度受損而需要外部(第三方)援助的癥狀性發(fā)作，無(wú)論血糖水平如何，干預(yù)后均迅速恢復(fù)。
血糖值＜54mg/dL(3mmol/L)的低血糖發(fā)作是指發(fā)作符合相應(yīng)血糖標(biāo)準(zhǔn)但不符合上述重度發(fā)作。
OAD=口服降糖治療。
在DECLARE研究中，使用本品治療的8574例患者中有58例(0.7％)報(bào)告了重度低血糖事件，使用安慰劑治療的8569例患者中有83例(1.0％)報(bào)告了重度低血糖事件。
生殖器真菌感染
在血糖控制研究中，生殖器真菌感染更常見(jiàn)于達(dá)格列凈治療組。12項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究匯總顯示，安慰劑組0.9％患者報(bào)告生殖器真菌感染，而達(dá)格列凈5mg組和達(dá)格列凈10mg組分別有5.7％和4.8％。因生殖器感染而中止研究的安慰劑治療患者和達(dá)格列凈10mg治療患者比例分別為0％和0.2％。女性報(bào)告感染事件頻率高于男性(見(jiàn)表2)。最常見(jiàn)的生殖器真菌感染包括女性外陰陰道真菌感染和男性龜頭炎。具有生殖器真菌感染史的患者相對(duì)既往無(wú)此類(lèi)感染史患者在研究期間更容易發(fā)生生殖器真菌感染(相應(yīng)的安慰劑、達(dá)格列凈5mg和達(dá)格列凈10mg組發(fā)生率分別為10.0％、23.1％和25.0％對(duì)0.8％、5.9％和5.0％)。在DECLARE研究中，接受達(dá)格列凈治療的患者和接受安慰劑治療的患者中，報(bào)告嚴(yán)重生殖器真菌感染的患者均＜0.1％。接受達(dá)格列凈治療的患者中有0.9％的患者，而接受安慰劑治療的患者中有＜0.1％的患者報(bào)告了導(dǎo)致研究藥物治療中止的生殖器真菌感染。
超敏反應(yīng)
達(dá)格列凈治療組有報(bào)告超敏反應(yīng)(如血管性水腫、蕁麻疹、超敏)。在血糖控制研究中，0.2％對(duì)照藥治療患者和0.3％達(dá)格列凈治療患者報(bào)告了嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、重度皮膚不良反應(yīng)和血管性水腫。若出現(xiàn)超敏反應(yīng)，應(yīng)停用達(dá)格列凈；并按照標(biāo)準(zhǔn)療法治療，監(jiān)測(cè)直至體征和癥狀恢復(fù)。
糖尿病患者的酮癥酸中毒
在DECLARE研究中，達(dá)格列凈治療組8574例患者中有27例患者和安慰劑組8569例患者中有12例患者報(bào)告了糖尿病酮癥酸中毒(DKA)事件。DKA事件在研究期間均勻分布。
實(shí)驗(yàn)室檢查
血清肌酐升高和eGFR降低
開(kāi)始SGLT2抑制劑(包括達(dá)格列凈)治療可導(dǎo)致血清肌酐小幅升高和eGFR降低。在基線腎功能正?；蚰I功能輕度受損的患者中，血清肌酐和eGFR的上述變化通常發(fā)生在治療開(kāi)始后數(shù)周內(nèi)，之后的變化較為緩慢。如果不符合這種升高模式，則應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)，以排除急性腎損傷的可能。對(duì)eGFR的急性作用在治療中止后逆轉(zhuǎn)，表明急性血液動(dòng)力學(xué)變化可能在本品治療中觀察到的腎功能變化中具有重要作用。
紅細(xì)胞壓積升高
匯總13項(xiàng)血糖控制安慰劑對(duì)照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者的平均紅細(xì)胞壓積值自第1周至第16周相對(duì)基線持續(xù)增加，且在第16周觀察到相對(duì)基線最大平均差異。第24周時(shí)，安慰劑組和達(dá)格列凈10mg組紅細(xì)胞壓積相對(duì)基線平均差異分別為-0.33％和2.30％。第24周時(shí)，0.4％安慰劑治療患者和1.3％達(dá)格列凈10mg治療患者報(bào)告紅細(xì)胞壓積值＞55％。
血清無(wú)機(jī)磷升高
匯總13項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者與安慰劑治療患者相比，第24周平均血清磷水平相對(duì)基線升高(分別為平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周時(shí)，有明顯實(shí)驗(yàn)室檢查異常的高磷血癥(17～65歲：≥5.6mg/dL；≥66歲：≥5.1mg/dL)的患者比例在達(dá)格列凈組更高(安慰劑和達(dá)格列凈10mg組分別為0.9％和1.7％)。
低密度脂蛋白膽固醇升高
匯總13項(xiàng)血糖控制安慰劑對(duì)照研究顯示，與安慰劑治療患者相比，達(dá)格列凈治療患者平均血脂水平有相對(duì)基線的變化。安慰劑組和達(dá)格列凈10mg組的第24周總膽固醇相對(duì)基線變化分別為0.0％和2.5％；第24周LDL-C相對(duì)基線變化分別為-1.0％和2.9％。在DECLARE研究中，達(dá)格列凈治療組和安慰劑組4年后總膽固醇相對(duì)基線平均變化分別為0.4mg/dL和-4.1mg/dL，而低密度脂蛋白膽固醇相對(duì)基線平均變化則為-2.5mg/dL和-4.4mg/dL。
血清碳酸氫鹽降低
在一項(xiàng)二甲雙胍基礎(chǔ)上達(dá)格列凈10mg與注射用艾塞那肽微球聯(lián)合治療的研究中，聯(lián)合治療組中有4例患者(1.7％)的血清碳酸氫鹽濃度值小于或等于13mEq/L，在達(dá)格列凈治療組和注射用艾塞那肽微球治療組中各有1例患者(0.4％)的血清碳酸氫鹽濃度值小于或等于13mEq/L(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
上市后經(jīng)驗(yàn)
糖尿病患者在本品上市后使用的過(guò)程中，報(bào)告了其它的不良反應(yīng)。這些反應(yīng)來(lái)自未知數(shù)量人群的自發(fā)報(bào)告，因此無(wú)法確切估計(jì)其發(fā)生頻率或判定是否與藥物暴露存在因果關(guān)系。
?酮癥酸中毒(參見(jiàn)注意事項(xiàng))
?急性腎損傷(參見(jiàn)注意事項(xiàng))
?尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見(jiàn)注意事項(xiàng))
?會(huì)陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
?皮疹

糖尿病患者的酮癥酸中毒
已識(shí)別到接受鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑(包括達(dá)格列凈)的1型和2型糖尿病患者出現(xiàn)酮癥酸中毒的報(bào)告，酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的疾病，需要緊急住院治療。在1型糖尿病患者的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，與接受安慰劑的患者相比，接受SGLT2抑制劑的患者酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加。使用達(dá)格列凈的患者中有報(bào)告出現(xiàn)致死性酮癥酸中毒病例。達(dá)格列凈不適用于治療1型糖尿病患者。
對(duì)于接受達(dá)格列凈治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無(wú)論血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒，因?yàn)榧幢阊撬降陀?50mg/dL，也有可能出現(xiàn)達(dá)格列凈相關(guān)酮癥酸中毒。如疑似酮癥酸中毒，則應(yīng)停用達(dá)格列凈，且應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估并迅速開(kāi)始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、補(bǔ)液和碳水化合物的補(bǔ)充。
在許多上市后報(bào)告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此無(wú)法立即識(shí)別出酮癥酸中毒，故而其治療會(huì)有所延遲。出現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促。在部分但非全部病例中， 已識(shí)別出胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)導(dǎo)致熱量攝入量降低、提示缺乏胰島素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手術(shù)病史)以及酗酒等酮癥酸中毒誘因。
在開(kāi)始達(dá)格列凈治療前，需考慮患者病史中可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒等。對(duì)于接受達(dá)格列凈治療的患者，在已知可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的臨床狀況(例如因急癥或手術(shù)延長(zhǎng)禁食)下，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒并暫時(shí)停用達(dá)格列凈。重新開(kāi)始本品治療前確保去除酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)因素。
告知患者酮癥酸中毒的癥狀和體征，指導(dǎo)患者在出現(xiàn)此類(lèi)癥狀和體征的情況下停用本品并立刻就醫(yī)。
血容量不足
本品可能導(dǎo)致血容量不足。采用本品開(kāi)始治療后會(huì)發(fā)生癥狀性低血壓或急性一過(guò)性肌酐變化。在接受SGLT2抑制劑(包括安達(dá)唐)的2型糖尿病患者中，已有上市后急性腎損傷的報(bào)告，其中一些患者需要住院治療和透析。腎功能受損患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿劑的患者血容量不足和低血壓風(fēng)險(xiǎn)可能增加。具有以上一種或多種特征的患者在開(kāi)始本品治療前，應(yīng)評(píng)估血容量狀態(tài)和腎功能，并糾正血容量狀態(tài)。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)低血壓的體征和癥狀以及腎功能。
腎損害患者用藥
DAPA-CKD研究在4304例慢性腎臟病(eGFR 25-75mL/min/1.73m2)患者中評(píng)價(jià)了達(dá)格列凈。另外，在DAPA-HF研究的1926例eGFR 30-60mL/min/1.73m2的患者中也對(duì)達(dá)格列凈進(jìn)行了評(píng)估。達(dá)格列凈在這兩項(xiàng)研究各eGFR亞組中的安全性特征與已知的安全性特征--致(參見(jiàn)不良反應(yīng)和臨床試驗(yàn))。
達(dá)格列凈的有效性和安全性研究未入組eGFR小于25mL/min/1.73m2的患者(參見(jiàn)用法用量)，并且透析患者禁用本品(參見(jiàn)禁忌)。
不建議將本品用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的2型糖尿病成年患者以改善血糖控制?；诒酒返淖饔脵C(jī)制，在該條件下本品的降糖作用可能會(huì)降低。
在兩項(xiàng)納入中度腎損害患者(分別為eGFR范圍為45至小于60mL/min/1.73m2(參見(jiàn)臨床試驗(yàn))，和eGFR范圍為30至小于60mL/min/1.73m2)的研究中評(píng)價(jià)達(dá)格列凈。糖尿病伴腎損害患者使用達(dá)格列凈，可能更容易出現(xiàn)低血壓，并可能因血容量不足導(dǎo)致急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)增加。在對(duì)于eGFR30至小于60mL/min/1.73m2患者的研究中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組有13例患者發(fā)生骨折，安慰劑組無(wú)骨折發(fā)生(參見(jiàn)不良反應(yīng))。對(duì)eGFR小于45mL/min/1.73m2，且未確診CV疾病或無(wú)CV危險(xiǎn)因素的患者不建議使用達(dá)格列凈進(jìn)行血糖控制(參見(jiàn)用法用量)。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
已有在接受SGLT2抑制劑(包括達(dá)格列凈)治療的患者中發(fā)生嚴(yán)重尿路感染的上市后報(bào)告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。如有指征，則應(yīng)評(píng)估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時(shí)處理(參見(jiàn)不良反應(yīng))。
與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。達(dá)格列凈與胰島素或胰島素促泌劑合用可能增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)不良反應(yīng))。因此，與達(dá)格列凈合用時(shí)，應(yīng)使用較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。
會(huì)陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
在接受SGLT2抑制劑(包括本品)的糖尿病患者中上市后監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)會(huì)陰壞死性筋膜炎的報(bào)告，該疾病是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)治療。據(jù)報(bào)道，女性和男性均有病例出現(xiàn)。嚴(yán)重的結(jié)果包括住院治療、多次手術(shù)和死亡。
本品治療的患者在生殖器或會(huì)陰部出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹，伴有發(fā)燒或不適，應(yīng)注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。如果懷疑，要立即起用廣譜抗生素治療，必要時(shí)進(jìn)行外科清創(chuàng)術(shù)。停用本品，密切監(jiān)測(cè)血糖水平，并提供適當(dāng)?shù)奶娲煼ㄟM(jìn)行血糖控制。
生殖器真菌感染
達(dá)格列凈會(huì)增加生殖器真菌感染風(fēng)險(xiǎn)，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(參見(jiàn)不良反應(yīng))，所以應(yīng)監(jiān)測(cè)并給予相應(yīng)治療。

妊娠
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
在妊娠中期和晚期不推薦使用本品。
孕婦使用本品的數(shù)據(jù)有限，不足以確定藥物相關(guān)的重大出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期糖尿病控制不佳可導(dǎo)致孕婦和胎兒風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)臨床考慮)。
在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7％的孕婦中，重大先天缺陷的背景風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估為6％-10％，在HbA1c大于10％的孕婦中，該風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20％至25％。在以上人群中，沒(méi)有流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估數(shù)據(jù)。
臨床考慮
疾病相關(guān)的孕婦和/或胎兒風(fēng)險(xiǎn)
妊娠期糖尿病控制不佳會(huì)增加孕婦發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)和分娩并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。控制不佳的糖尿病增加胎兒重大先天缺陷、死胎和巨大兒相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
尚不清楚達(dá)格列凈是否會(huì)分泌至人乳汁中，也不清楚達(dá)格列凈對(duì)哺乳嬰兒和泌乳量的影響。人腎成熟發(fā)生在妊娠期和出生后前2年，此階段會(huì)發(fā)生哺乳暴露，所以有發(fā)生腎臟不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。
達(dá)格列凈對(duì)哺乳嬰兒可產(chǎn)生潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在哺乳期間不得使用本品。

達(dá)格列凈在2型糖尿病患者中開(kāi)展了單藥治療、與二甲雙胍及胰島素聯(lián)合治療的試驗(yàn)，也在中度腎功能不全的2型糖尿病患者中進(jìn)行了達(dá)格列凈的研究。達(dá)格列凈也在HFrEF人群中開(kāi)展了DAPA-HF研究，以及在慢性腎臟病患者中開(kāi)展了DAPA-CKD研究。
2型糖尿病
單藥治療
在全球開(kāi)展的達(dá)格列凈單藥治療臨床研究中，共840例控制不良的2型糖尿病初治患者參加了這2項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)達(dá)格列凈單藥治療的安全性和療效。
在一項(xiàng)單藥治療研究中，共558例糖尿病未完全控制的初治患者參加為期24周研究。在2周飲食與鍛煉的安慰劑導(dǎo)入期結(jié)束后，485例HbA1c≥7％且≤10％的患者隨機(jī)接受達(dá)格列凈5mg或達(dá)格列凈10mg，每日一次，早上服用(QAM，主隊(duì)列)或晚上服用(QPM)，或安慰劑治療。
第24周，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈10mg QAM治療組的HbA1c和空腹血糖(FPG)得到顯著改善(見(jiàn)表7)。
表7：達(dá)格列凈單藥治療安慰劑對(duì)照研究第24周的結(jié)果(LOCFa，主隊(duì)列-早上服用組)
在亞洲也進(jìn)行了單藥治療3期臨床研究，研究設(shè)計(jì)與全球開(kāi)展的單藥治療相似。共計(jì)393例受試者隨機(jī)接受治療，其中326例為中國(guó)患者。在亞洲患者中，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的HbA1c、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重指標(biāo)均發(fā)生顯著變化。達(dá)格列凈5mg和10mg治療組第24周HbA1c自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.04％和-1.11％，相比之下，安慰劑治療組為-0.29％(表8)。
表8：亞洲人群中達(dá)格列凈單藥治療安慰劑對(duì)照研究第24周的結(jié)果(LOCFa)
在中國(guó)隊(duì)列中，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的HbA1c和FPG、餐后血糖(PPG)、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重指標(biāo)均發(fā)生顯著變化。
達(dá)格列凈5mg和10mg治療組第24周HbA1c自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.06％和-1.16％，相比之下，安慰劑治療組為-0.36％；第24周FPG自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-24.8mg/dL和-32.9mg/dL，而安慰劑治療組為2.0mg/dL。第24周餐后2小時(shí)血糖水平自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-47.2mg/dL和-54.1mg/dL，安慰劑治療組平均升高3.00mg/dL；第24周體重自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.44kg和-2.33kg，而安慰劑治療組為-0.23kg；血糖控制達(dá)標(biāo)率分別為45.7％和52.5％，安慰劑治療組為20.3％。
聯(lián)合二甲雙胍治療
在全球的達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的試驗(yàn)中，共546例2型糖尿病未完全控制(HbA1c≥7％且≤10％)患者入組1項(xiàng)為期24周、安慰劑對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的情況。接受二甲雙胍劑量≥1500mg/天的患者在完成為期2周、單盲、安慰劑導(dǎo)入期后隨機(jī)分配治療。導(dǎo)入期之后，除當(dāng)前劑量的二甲雙胍外，合格患者將隨機(jī)接受達(dá)格列凈5mg、達(dá)格列凈10mg或安慰劑。
作為二甲雙胍的添加治療，與安慰劑相比，達(dá)格列凈10mg治療第24周，HbA1c和FPG得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善，體重出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的下降(見(jiàn)表9)。達(dá)格列凈5mg和10mg 二甲雙胍治療后，收縮壓相對(duì)基線的平均變化與安慰劑 二甲雙胍組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義(2種劑量的p值均小于0.05)，分別為-4.5mmHg和-5.3mmHg。
表9：達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療安慰劑對(duì)照研究第24周的結(jié)果(LOCFa)
在亞洲也進(jìn)行了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療3期臨床研究，研究設(shè)計(jì)與全球開(kāi)展的聯(lián)合二甲雙胍治療相似。共444名受試者隨機(jī)接受治療，其中，382名受試者是中國(guó)人。在亞洲患者中，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天組的患者接受治療24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重均有顯著改善(表10)。另外，第24周時(shí)，達(dá)格列凈 二甲雙胍組的收縮壓減少(-2.5至-4.1mmHg)而安慰劑 二甲雙胍組的收縮壓增加( 1.8mmHg)。
表10：亞洲人群達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍安慰劑對(duì)照研究第24周結(jié)果(LOCFa)
在中國(guó)隊(duì)列中，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天組患者接受治療24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制率、體重和收縮壓發(fā)生顯著改善。
聯(lián)合胰島素治療
在全球開(kāi)展的聯(lián)合胰島素治療試驗(yàn)是一項(xiàng)為期24周、安慰劑對(duì)照研究，以評(píng)價(jià)達(dá)格列凈作為胰島素添加藥物的療效。共808例血糖未完全控制(HbA1c≥7.5％且≤10.5％)的2型糖尿病患者隨機(jī)入組。對(duì)于入組研究前已經(jīng)接受穩(wěn)定胰島素治療方案(每天平均注射至少30IU胰島素至少治療8周)，并且最多接受2種其它口服抗糖尿病藥物(OAD，包括二甲雙胍)治療的患者，在完成2周導(dǎo)入期后，在其目前使用的胰島素和其他OAD(如果有)上，分別接受達(dá)格列凈5mg、10mg或安慰劑作為添加治療藥物治療。按照患者有或無(wú)OAD治療背景進(jìn)行分層。治療期間，僅允許未達(dá)到降血糖目標(biāo)的患者可以增加或減少胰島素劑量。治療期間不得調(diào)整盲態(tài)研究藥物或OAD的劑量，除外在停止胰島素治療后因擔(dān)心低血糖事件而對(duì)OAD減量。
本研究中，50％患者在基線時(shí)接受胰島素單藥治療，另外50％接受一種或2種OAD加胰島素治療。第24周，與安慰劑 胰島素(不加或最多加2種OAD)聯(lián)合治療組相比，達(dá)格列凈10mg聯(lián)合治療組可使HbA1c顯著改善，胰島素平均劑量顯著減少，體重顯著下降(表11)；無(wú)論在胰島素單用的受試者，還是胰島素 OAD聯(lián)合治療的受試者中，達(dá)格列凈在HbA1c的療效相似。與安慰劑 胰島素相比，達(dá)格列凈10mg 胰島素治療后，收縮壓相對(duì)基線的平均變化具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)，為-3.0mmHg。
與安慰劑 胰島素聯(lián)合治療組相比，達(dá)格列凈5mg(-5.7IU，相對(duì)安慰劑差異)與10mg(-6.2IU，相對(duì)安慰劑差異)每日一次導(dǎo)致胰島素平均日劑量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的下降(2種劑量的p＜0.0001)，且達(dá)格列凈10mg治療組(19.6％)降低其胰島素劑量的患者比例在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著高于安慰劑組(11.0％)。
表11：達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療安慰劑對(duì)照研究的第24周治療結(jié)果(LOCFa)
在亞洲也進(jìn)行了達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療的3期臨床研究，研究設(shè)計(jì)與全球開(kāi)展的聯(lián)合胰島素治療相似。共272名受試者隨機(jī)接受對(duì)其目前劑量胰島素和其他OAD(適用時(shí))的達(dá)格列凈10mg或安慰劑聯(lián)合治療，其中217名受試者為中國(guó)人。在亞洲患者人群中，與對(duì)照組相比，治療24周的達(dá)格列凈10mg/日組患者的HbA1c、空腹血糖、血糖控制達(dá)標(biāo)率和體重得到顯著改善(表12)。達(dá)格列凈10mg 胰島素組治療后，收縮壓相對(duì)基線的平均變化與安慰劑 胰島素組的差異為-5.1mmHg(95％CI：-8.0，-2.1)，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表12：亞洲人群達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療安慰劑對(duì)照研究的第24周治療結(jié)果(LOCFa)
在中國(guó)隊(duì)列中，與對(duì)照組相比，達(dá)格列凈10mg/天組患者接受治療24周后，HbA1c、空腹血糖、血糖控制達(dá)標(biāo)率、體重和收縮壓均發(fā)生顯著改善。
亞洲患者及中國(guó)隊(duì)列研究的有效性和安全性結(jié)果與在全球開(kāi)展的達(dá)格列凈單藥治療研究、達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療研究和達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療研究結(jié)果相似，且與達(dá)格列凈研發(fā)項(xiàng)目中所有臨床研究中得出的達(dá)格列凈的總體產(chǎn)品特性一致。各治療組之間出現(xiàn)不良事件的受試者比例相似。在中國(guó)隊(duì)列中達(dá)格列凈是安全的且耐受性良好。
2型糖尿病患者的心血管結(jié)局研究
達(dá)格列凈評(píng)估心血管事件的結(jié)局研究(DECLARE研究)是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，旨在評(píng)估達(dá)格列凈與安慰劑相比添加到標(biāo)準(zhǔn)治療后對(duì)心血管結(jié)局的影響。所有的患者均為2型糖尿病患者，伴有已確診的心血管疾病或至少兩種心血管風(fēng)險(xiǎn)因素(男性年齡≥55歲，女性年齡≥60歲，伴有一種或多種以下情況：血脂異常、高血壓或目前吸煙)。研究者可根據(jù)判斷自行進(jìn)行調(diào)整抗糖尿病和動(dòng)脈硬化癥的合并治療，以確保參與者能夠按照這些疾病的標(biāo)準(zhǔn)療法接受治療。
17160例隨機(jī)患者中，6974例(40.6％)伴有確診的心血管疾病，10186例(59.4％)不伴有確診的心血管疾病。共有8582例患者隨機(jī)分配至達(dá)格列凈10mg組，8578例患者隨機(jī)分配至安慰劑治療組，患者中位隨訪時(shí)間為4.2年。其中，中國(guó)入組215例患者，中位隨訪時(shí)間為3.1年。
大約80％的試驗(yàn)人群為白人，4％為黑人或非裔美國(guó)人，13％為亞洲人。平均年齡為64歲，約63％為男性。
糖尿病病程平均為11.9年；22.4％患者的糖尿病病程少于5年。平均eGFR為85.2mL/min/1.73m2?；€時(shí)，23.5％的患者存在微量白蛋白尿(30mg/g≤UACR≤300mg/g)和6.8％的患者存在大量白蛋白尿(UACR＞300mg/g)。平均HbA1c為8.3％，平均BMI為32.1kg/m2?；€時(shí)，10％患者具有心衰病史。
大多數(shù)患者(98.1％)在基線時(shí)使用一種或多種糖尿病藥物。82.0％的患者接受二甲雙胍治療、40.9％接受胰島素治療、42.7％接受磺脲類(lèi)藥物治療、16.8％接受DPP4抑制劑治療、4.4％接受GLP-1受體激動(dòng)劑治療。
大約81.3％的患者接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療、75.0％接受他汀類(lèi)藥物治療、61.1％接受抗血小板治療、55.5％接受乙酰水楊酸治療、52.6％接受β受體阻滯劑治療、34.9％接受鈣通道阻滯劑治療、22.0％接受噻嗪類(lèi)利尿劑治療、10.5％接受髓袢利尿劑治療。
主要終點(diǎn)是首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中中風(fēng)(MACE)復(fù)合終點(diǎn)事件的時(shí)間，以及首次發(fā)生因心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的時(shí)間。次要終點(diǎn)是腎臟復(fù)合終點(diǎn)和全因死亡率。
采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中[MACE]的復(fù)合終點(diǎn)進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn)，預(yù)先規(guī)定的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)的非劣效界值是1.3；如果非劣效性被確證，則對(duì)兩個(gè)主要終點(diǎn)的優(yōu)效性進(jìn)行檢驗(yàn)：即因心衰住院或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)，以及MACE的復(fù)合終點(diǎn)。兩個(gè)治療組中MACE發(fā)生率相似：達(dá)格列凈組2.3起MACE事件/100-患者年，而安慰劑組每2.46起MACE事件/100-患者年。與安慰劑相比，與達(dá)格列凈相關(guān)的MACE風(fēng)險(xiǎn)比預(yù)估值為0.93，置信區(qū)間為95.38％(0.84，1.03)。該置信區(qū)間的上限1.03排除了大于1.3的風(fēng)險(xiǎn)界值。
達(dá)格列凈在降低因心衰而住院或心血管死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率方面也優(yōu)于安慰劑(HR 0.83[95％CI 0.73，0.95]。
該治療效果是由于隨機(jī)接受達(dá)格列凈的受試者因心衰而住院的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR 0.73[95％CI 0.61,0.88])引起的，而心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有變化(圖2，圖3和表13)。
表13：DECLARE研究中復(fù)合終點(diǎn)*及其組分的治療作用
N=患者數(shù)量，CI=置信區(qū)間，CV=心血管，MI=心肌梗死，
*全分析集。
與安慰劑組相比，p-值=0.005。
復(fù)合終點(diǎn)各組分發(fā)生的事件總數(shù)。
圖2：DECLARE研究中首次因心衰而住院或發(fā)生心血管死亡的時(shí)間
圖3：DECLARE研究中首次因心衰而住院的時(shí)間
中度腎功能不全的2型糖尿病患者用藥
在中度腎功能不全的2型糖尿病患者中實(shí)施的兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中評(píng)估了達(dá)格列凈。
患有2型糖尿病且eGFR在45至小于60mL/min/1.73m2之間對(duì)當(dāng)前糖尿病治療反應(yīng)不佳的患者參與了為期24周、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究(NCT02413398)?；颊唠S機(jī)分入達(dá)格列凈10mg或安慰劑組，每日口服一次。在第24周時(shí)，與安慰劑相比，達(dá)格列凈在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了HbA1c(表14)。
表14：安慰劑對(duì)照研究達(dá)格列凈治療2型糖尿病伴腎功能不全(eGFR 45至小于60mL/min/1.73m2)患者的第24周結(jié)果
* 最小二乘平均值調(diào)整的基線值；第24周，接受達(dá)格列凈和安慰劑治療后分別有5.6％和6.8％的患者缺失HbA1c值。采用恢復(fù)脫落的值，即中止治療的受試者第24周觀察到的HbA1C值來(lái)填補(bǔ)HbA1c的缺失值。
與安慰劑相比p=0.008
射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭
達(dá)格列凈預(yù)防心力衰竭不良結(jié)局研究(DAPA-HF，NCT03036124)是一項(xiàng)在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(左心室射血分?jǐn)?shù)[LVEF]≤40％)患者(紐約心臟協(xié)會(huì)[NYHA]心功能分級(jí)Ⅱ-Ⅳ級(jí))中實(shí)施的國(guó)際、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，以確定達(dá)格列凈相比安慰劑添加至基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)治療在CV死亡和因心力衰竭住院發(fā)生率方面的療效。
在4744例患者中，2373例患者隨機(jī)接受達(dá)格列凈10mg治療，2371例患者隨機(jī)接受安慰劑治療，中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月。研究人群的平均年齡為66歲，其中77％為男性，70％為白人，5％為黑人或非裔美國(guó)人，24％為亞洲人。中國(guó)隊(duì)列納入了237例隨機(jī)受試者，中位隨訪時(shí)間為13.8個(gè)月。
基線時(shí)，67.5％的患者分類(lèi)為NYHAⅡ級(jí)，31.6％的患者分類(lèi)為NYHAⅢ級(jí)，0.9％的患者分類(lèi)為NYHAⅣ級(jí)，LVEF中位值為32％。在各治療組中，42％的患者具有2型糖尿病史，并且各組另有3％的患者是依據(jù)入組和隨機(jī)化時(shí)HbA1c≥6.5％而歸類(lèi)為2型糖尿病患者。
基線時(shí)，94％的患者接受了ACEi、ARB或血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI，包括沙庫(kù)巴曲/纈沙坦11％)治療，96％的患者接受了β-阻滯劑治療，71％的患者接受了鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)治療，93％的患者接受了利尿劑治療，26％的患者使用了植入性裝置。
達(dá)格列凈降低了CV死亡、心衰住院或心衰急診就診的主要復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率(HR 0.74[95％CI 0.65，0.85]；p＜0.0001)。主要復(fù)合終點(diǎn)的所有三個(gè)組分分別對(duì)治療效果作出了貢獻(xiàn)。達(dá)格列凈和安慰劑兩條事件曲線在早期分開(kāi)，并在研究期間繼續(xù)分離(表15、圖4A、圖4B和圖4C)。
表15：DAPA-HF研究中主要復(fù)合終點(diǎn)*、及其組分*和全因死亡*的治療作用評(píng)估
N=患者數(shù)量、CI=置信區(qū)間、CV=心血管。
* 全分析集。
雙側(cè)p值.。
組分和全因死亡的標(biāo)稱(chēng)p值。
注：采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析至首次事件發(fā)作時(shí)間。單個(gè)組分的首次事件數(shù)是各組分中實(shí)際首次事件數(shù)，相加并不等于復(fù)合終點(diǎn)中的事件數(shù)總和。事件發(fā)生率表示為每100患者隨訪年發(fā)生事件的受試者數(shù)量。
圖4：主要復(fù)合終點(diǎn)(圖4A)、心血管死亡(圖4B)和心力衰竭住院治療(圖4C)的Kaplan-Meier曲線圖
圖4A：首次出現(xiàn)心血管死亡、心衰住院或心衰急診就診復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間
注：心衰急診就診定義為緊急的、計(jì)劃外的醫(yī)生評(píng)估，例如急診室就診，并且需要治療心力衰竭惡化(而不僅僅是增加口服利尿劑)。
風(fēng)險(xiǎn)患者是指每個(gè)時(shí)段開(kāi)始時(shí)處于風(fēng)險(xiǎn)的患者。
HR=風(fēng)險(xiǎn)比，CI=置信區(qū)間。
圖4B：首次發(fā)生心血管死亡的時(shí)間
風(fēng)險(xiǎn)患者是指每個(gè)時(shí)段開(kāi)始時(shí)處于風(fēng)險(xiǎn)的患者。
HR=風(fēng)險(xiǎn)比，CI=置信區(qū)間。
圖4C：首次心力衰竭住院治療的時(shí)間
風(fēng)險(xiǎn)患者是指每個(gè)時(shí)段開(kāi)始時(shí)處于風(fēng)險(xiǎn)的患者。
HR=風(fēng)險(xiǎn)比，CI=置信區(qū)間。
達(dá)格列凈減少了心衰住院(首次和復(fù)發(fā))和CV死亡的總次數(shù)，達(dá)格列凈治療組與安慰劑組的總事件數(shù)分別為567和742起(比值比0.75[95％CI 0.65，0.88]；p=0.0002)。
在檢查的各亞組中主要復(fù)合終點(diǎn)的結(jié)果一致，包括伴和不伴2型糖尿病的心力衰竭患者(圖5)。
圖5：對(duì)主要復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡和心力衰竭事件)的治療作用亞組分析(DAPA-HF研究)
a未報(bào)告兩組合計(jì)事件少于15起亞組的風(fēng)險(xiǎn)比預(yù)估值。
n/N#發(fā)生事件的受試者數(shù)量/亞組中的受試者數(shù)量。
NT-proBNP=N-末端B型利鈉肽前體，HF=心力衰竭，MRA=鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，ECG=心電圖，eGFR=估算腎小球?yàn)V過(guò)率。
注：上圖所示為不同亞種中的作用，其中全部為基線特征。顯示的95％置信限不考慮進(jìn)行的比較次數(shù)，可能不反映某個(gè)特殊因素在其他因素校正后的作用。不應(yīng)過(guò)度解讀各組中明顯的同質(zhì)性或異質(zhì)性。
慢性腎臟病
評(píng)價(jià)達(dá)格列凈對(duì)慢性腎臟病患者腎臟結(jié)局和心血管死亡影響的研究(DAPA-CKD，NCT03036150)是一項(xiàng)國(guó)際、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入慢性腎臟病(CKD)eGFR介于25-75mL/min/1.73m2之間伴白蛋白尿[尿白蛋白與肌酐比值(UACR)介于200-5000mg/g之間]并接受標(biāo)準(zhǔn)治療[包括說(shuō)明書(shū)規(guī)定的每日最大耐受劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEi)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)]的患者，該試驗(yàn)排除了常染色體顯性或常染色體隱性遺傳多囊性腎病、狼瘡腎炎或ANCA相關(guān)血管炎患者，以及入組之前6個(gè)月應(yīng)用細(xì)胞毒藥物、免疫抑制劑或其他免疫調(diào)節(jié)治療的患者。
研究主要目的是明確達(dá)格列凈是否可降低復(fù)合終點(diǎn)，即eGFR持續(xù)下降≥50％、進(jìn)展至終末期腎病(ESKD)(定義為持續(xù)eGFR＜15mL/min/1.73m2，開(kāi)始長(zhǎng)期透析治療或腎移植)、CV或腎病死亡的發(fā)生率。
本研究共納入4304例患者，等比例隨機(jī)分配至達(dá)格列凈10mg組或安慰劑組，中位隨訪28.5個(gè)月。
研究人群的平均年齡為62歲，67％為男性。53％為白人，4％為黑人或非裔美國(guó)人，34％為亞裔人；25％為西班牙裔或拉丁裔。
基線平均eGFR為43ml/min/1.73m2，44％的患者eGFR為30至＜45mL/min/1.73m2，15％的患者eGFR＜30mL/min/1.73m2，中位UACR為950mg/g。隨機(jī)時(shí)68％的患者有2型糖尿病。最常見(jiàn)的CKD病因依次是糖尿病腎病(58％)、缺血性/高血壓腎病(16％)和IgA腎病(6％)。
基線時(shí)，97％的患者接受ACEi或ARB治療，約44％的患者服用抗血小板藥物，65％的患者服用他汀類(lèi)藥物。
達(dá)格列凈降低了eGFR持續(xù)下降≥50％、進(jìn)展為ESKD、CV或腎病死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率[HR 0.61(95％CI 0.51，0.72)；p＜0.0001]。達(dá)格列凈組和安慰劑組的事件曲線在第4個(gè)月時(shí)就開(kāi)始分離，在研究期間分離持續(xù)增大。治療效果主要是減少了eGFR持續(xù)下降≥50％、進(jìn)展為ESKD和CV死亡的發(fā)生，試驗(yàn)期間很少有腎病死亡(表16，圖6)。
達(dá)格列凈還降低了CV死亡和/或因心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)[HR 0.71(95％CI 0.55，0.92)，p=0.0089]和全因死亡[HR 0.69(95％CI 0.53，0.88)，p=0.0035]的發(fā)生率。
表16：DAPA-CKD研究中主要復(fù)合終點(diǎn)及其組分和次要復(fù)合終點(diǎn)的治療作用
N=患者數(shù)量，CI=置信區(qū)間，CV=心血管，ESKD=終末期腎病。
* ESKD定義為持續(xù)eGFR＜15mL/min/1.73m2，需啟動(dòng)長(zhǎng)期透析治療或腎移植。
注：采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析至首次事件的時(shí)間。事件發(fā)生率表示為每100隨訪患者年發(fā)生事件的受試者數(shù)量。
腎病死亡事件太少，無(wú)法計(jì)算可靠的風(fēng)險(xiǎn)比。
圖6：至首次發(fā)生eGFR持續(xù)下降≥50％、ESKD、CV或腎病死亡主要復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間(DAPA-CKD研究)
風(fēng)險(xiǎn)患者是該階段開(kāi)始時(shí)有風(fēng)險(xiǎn)的受試者數(shù)量。1個(gè)月相當(dāng)于30天。顯示雙側(cè)p值。HR、CI和p值來(lái)自Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。
HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間；eGFR=估算腎小球?yàn)V過(guò)率；ESKD=終末期腎??；CV=心血管；vs=對(duì)比。
評(píng)估的各個(gè)亞組主要復(fù)合終點(diǎn)的結(jié)果一致，包括伴或不伴2型糖尿病的CKD患者、CKD原因、年齡、生物學(xué)性別、種族、UACR和eGFR。
DAPA-CKD入選了進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的相對(duì)晚期CKD人群。在另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究(DECLARE研究)中確定了達(dá)格列凈對(duì)CV結(jié)局的影響，該研究的探索性分析支持達(dá)格列凈也可能對(duì)較早期的CKD患者有效。

毒理研究
遺傳毒性
達(dá)格列凈Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性；達(dá)格列凈在有S9活化且濃度≥100μg/mL的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中結(jié)果為陽(yáng)性；在大鼠體內(nèi)微核或DNA修復(fù)的試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高于臨床劑量2100倍的暴露量下，結(jié)果為陰性。
生殖毒性
達(dá)格列凈分別在雄性和雌性≤1708倍和998倍人體最大推薦劑量的暴露量下，對(duì)大鼠的交配行為、生育力或早期胚胎發(fā)育未見(jiàn)影響。
在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高達(dá)75mg/kg/天劑量下(臨床最大劑量10mg的1441倍)，未見(jiàn)胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg劑量下(臨床最大劑量10mg的2344倍)，胎仔可見(jiàn)血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在所有給藥劑量下均未見(jiàn)胚胎-胎仔發(fā)育毒性。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達(dá)格列凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下(母鼠和子代中達(dá)格列凈暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍)，成年子代可見(jiàn)腎盂擴(kuò)張發(fā)生率或嚴(yán)重程度增加。在≥1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，幼仔可見(jiàn)劑量相關(guān)的體重降低。在1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，未見(jiàn)對(duì)發(fā)育終點(diǎn)的不良反應(yīng)。
達(dá)格列凈可通過(guò)大鼠乳汁分泌，濃度可達(dá)母鼠血漿水平的0.49倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雄性和雌性小鼠經(jīng)口給藥劑量分別為5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給藥劑量為0.5、2和10mg/kg/天達(dá)格列凈各給藥劑量下均未誘發(fā)腫瘤。按AUC計(jì)算，小鼠最高給藥劑量約為人臨床劑量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性)，大鼠約為131倍(雄性)和186倍(雌性)。

[臨床藥理]
作用機(jī)制
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)表達(dá)于近端腎小管中，是負(fù)責(zé)腎小管濾過(guò)的葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過(guò)抑制SGLT2，減少濾過(guò)葡萄糖的重吸收，從而促進(jìn)尿糖排泄。達(dá)格列凈還可以減少鈉的重吸收，增加鈉向遠(yuǎn)端小管的輸送。這可能會(huì)影響某些生理功能，包括但不限于降低心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷，下調(diào)交感神經(jīng)活性，以及降低腎小球內(nèi)壓(可能是由管球反饋增加介導(dǎo)的)。
藥效學(xué)
健康受試者和2型糖尿病患者服用達(dá)格列凈后，觀察發(fā)現(xiàn)尿液中葡萄糖排出量增加(見(jiàn)下圖1)。2型糖尿病患者每天服用5或10mg達(dá)格列凈連服12周后，第12周發(fā)現(xiàn)尿液中葡萄糖排泄量約達(dá)70克/天。達(dá)格列凈日劑量20mg下觀察到相似的最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也導(dǎo)致尿量增加(參見(jiàn)不良反應(yīng))。
圖1：健康受試者和2型糖尿病(T2DM)受試者24小時(shí)尿糖量相對(duì)基線變化對(duì)應(yīng)于達(dá)格列凈劑量的散點(diǎn)圖和擬合線(半對(duì)數(shù)曲線)
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收
空腹?fàn)顟B(tài)下，血漿達(dá)峰濃度(Cmax)通常在口服達(dá)格列凈后2小時(shí)內(nèi)達(dá)到。在治療劑量范圍內(nèi)，Cmax和AUC值隨著達(dá)格列凈劑量增加成正比增加。給予10mg達(dá)格列凈后，其絕對(duì)口服生物利用度是78％。服藥時(shí)同時(shí)食用高脂膳食，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，達(dá)格列凈Cmax降低高達(dá)50％，Tmax延長(zhǎng)約1小時(shí)，但AUC不變。上述變化不被認(rèn)為具有臨床意義。達(dá)格列凈可與或不與食物同服。
分布
達(dá)格列凈蛋白結(jié)合率約為91％，腎功能不全或肝功能受損不會(huì)改變蛋白結(jié)合。
代謝
達(dá)格列凈在人體主要經(jīng)UGT1A9介導(dǎo)代謝；CYP介導(dǎo)的代謝是作用較弱的清除路徑。達(dá)格列凈廣泛代謝，主要形成達(dá)格列凈3-O-葡糖苷酸(非活性代謝產(chǎn)物)。50mg[14C]-達(dá)格列凈劑量中達(dá)格列凈3-O-葡糖苷酸占61％，是人血漿中的主要藥物有關(guān)物質(zhì)。
消除
達(dá)格列凈及相關(guān)代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎消除途徑清除。50mg[14C]-達(dá)格列凈單劑量給藥后，總放射性的75％和21％分別經(jīng)尿液和糞便排出。不到2％劑量以原型藥物經(jīng)尿液排出，約15％劑量以原型藥物經(jīng)糞便排出。單劑量口服達(dá)格列凈10mg后，達(dá)格列凈的平均血漿終末半衰期(t1/2)大約是12.9小時(shí)。
特殊人群
腎功能不全患者
與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，輕度、中度或重度腎功能不全(由eGFR確定)的2型糖尿病患者在穩(wěn)態(tài)時(shí)(20mg，每日一次，連服7天)達(dá)格列凈全身暴露量幾何平均值分別高出45％、2.04倍和3.03倍。在伴有腎功能不全的2型糖尿病患者中，達(dá)格列凈高暴露量未導(dǎo)致24小時(shí)尿糖排泄量相應(yīng)地升高。與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，伴有輕度、中度和重度腎功能不全患者的2型糖尿病患者的穩(wěn)態(tài)24小時(shí)尿糖排泄分別低42％、80％和90％。尚不清楚血液透析對(duì)達(dá)格列凈暴露量是否存在影響(參見(jiàn)用法用量、注意事項(xiàng)和臨床試驗(yàn))。
肝功能受損患者
單劑量口服達(dá)格列凈10mg后，輕度和中度肝功能受損受試者(Child-Pugh A和B類(lèi))的達(dá)格列凈平均Cmax和AUC相對(duì)匹配的對(duì)照組健康受試者分別高出達(dá)12％和36％。認(rèn)為這些差異不具有臨床意義。對(duì)于重度肝功能受損患者(Child-Pugh C類(lèi))，達(dá)格列凈的平均Cmax和AUC值分別高出匹配的健康對(duì)照組患者40％和67％(參見(jiàn)用法用量)。
年齡、性別、種族和體重對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的作用
基于一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，年齡、性別、種族和體重對(duì)達(dá)格列凈藥代動(dòng)力學(xué)未產(chǎn)生有臨床意義的作用，因此，不建議調(diào)整劑量。
兒童用藥
尚未研究?jī)和巳旱乃幋鷦?dòng)力學(xué)。
藥物相互作用
體外藥物相互作用測(cè)定
體外研究顯示，達(dá)格列凈和達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸不抑制CYP 1A2、2C9、2C19、2D6或3A4，對(duì)CYP 1A2、2B6或3A4也無(wú)誘導(dǎo)作用。達(dá)格列凈是P糖蛋白(P-gp)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的弱底物，達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸是OAT3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。達(dá)格列凈或達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸對(duì)P-gp、OCT2、OAT1或OAT3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無(wú)具有意義的抑制作用?？傊?，達(dá)格列凈不太可能影響合用藥物(P-gp、OCT2、OAT1或OAT3底物)的藥代動(dòng)力學(xué)。
其他藥物對(duì)達(dá)格列凈的影響
合用藥物對(duì)達(dá)格列凈藥代動(dòng)力學(xué)的影響見(jiàn)表5。不建議調(diào)整達(dá)格列凈的劑量。
表5：合用藥物對(duì)達(dá)格列凈全身暴露量的影響
?=無(wú)變化(試驗(yàn)藥物：參考藥物的幾何均數(shù)比值范圍為0.80～1.25)；↓或↑=聯(lián)合治療組參數(shù)分別低于或高于達(dá)格列凈單藥治療組(試驗(yàn)藥物：參考藥物的幾何均數(shù)比值低于0.80或高于1.25)。
* 除非另有說(shuō)明，否則按照單劑量用藥。
AUC=單劑量給藥后藥物的AUC(INF)，AUC=多劑量給藥后藥物AUC(TAU)。
達(dá)格列凈對(duì)其他藥物的影響
達(dá)格列凈對(duì)其他合用藥物的影響見(jiàn)表6，達(dá)格列凈對(duì)合用藥物藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)具有意義的影響。
表6：達(dá)格列凈對(duì)于聯(lián)合用藥全身暴露量的影響
?=無(wú)變化(試驗(yàn)藥物：參考藥物的幾何均數(shù)比值范圍為0.80～1.25)；↓或↑=聯(lián)合治療組參數(shù)分別低于或高于其他藥物單藥治療組(試驗(yàn)藥物：參考藥物的幾何均數(shù)比值低于0.80或高于1.25)。
* 除非另有說(shuō)明，否則按照單劑量用藥。
AUC=單劑量給藥后藥物的AUC(INF)，AUC=多劑量給藥后藥物的AUC(TAU)。