推薦劑量
本品的推薦起始劑量為100mg每天一次，當(dāng)天第一餐前服用。對(duì)于耐受本品100mg每天一次的劑量、腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(eGFR)≥60ml/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，劑量可增加至300mg每天一次(參見[注意事項(xiàng)]、[藥理毒理])。對(duì)于血容量不足的患者，開始本品治療前建議糾正這種情況(參見[注意事項(xiàng)]、[老年用藥])。
腎損害患者
在開始本品治療前，建議評(píng)估腎功能，并在治療開始后定期進(jìn)行評(píng)估。
輕度腎損害(eGFR≥60ml/min/1.73m2)的患者無需調(diào)整劑量。
對(duì)于中度腎損害(eGFR≥45至＜60ml/min/1.73m2)的患者，本品的劑量限制為100mg每天一次。
對(duì)于eGFR＜45ml/min/1.73m2的患者，不建議使用本品。
當(dāng)eGFR持續(xù)低于45ml/min/1.73m2時(shí)，不建議使用本品(參見[注意事項(xiàng)])。
eGFR低于30ml/min/1.73m2的患者禁止使用本品(參見[注意事項(xiàng)])。
肝損害患者
輕度至中度肝損害患者無需調(diào)整劑量。目前沒有在重度肝損害患者中開展臨床研究，故不推薦重度肝損害患者使用本品。
與UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用
如果一種UGT誘導(dǎo)劑(例如：利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋)與本品聯(lián)合使用，則對(duì)于目前耐受本品100mg每天一次的劑量、eGFR≥60ml/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300mg每天一次(參見[藥物相互作用])。
對(duì)于eGFR≥45至＜60ml/min/1.73m2并聯(lián)合使用UGT誘導(dǎo)劑的患者，可考慮使用另一種降糖藥。

據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道
在說明書的其他章節(jié)討論了以下重要不良反應(yīng)：
?下肢截肢(參見[注意事項(xiàng)])
?低血壓(參見[注意事項(xiàng)])
?酮癥酸中毒(參見[注意事項(xiàng)])
?急性腎損傷和腎功能損害(參見[注意事項(xiàng)])
?高鉀血癥(參見[注意事項(xiàng)])
?尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見[注意事項(xiàng)])
?低血糖與聯(lián)合使用胰島素或胰島素促泌劑(參見[注意事項(xiàng)])
?生殖器真菌感染(參見[注意事項(xiàng)])
?過敏反應(yīng)(參見[注意事項(xiàng)])
?骨折(參見[注意事項(xiàng)])
?低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高(參見[注意事項(xiàng)])
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
由于開展臨床試驗(yàn)的條件各異，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)率不能與另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中發(fā)生率直接比較，并且可能并不反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。
安慰劑對(duì)照試驗(yàn)匯總
表1中的數(shù)據(jù)來自4項(xiàng)26周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，本品用作單藥治療藥物；在其他3項(xiàng)試驗(yàn)中，本品用作聯(lián)合治療。這些數(shù)據(jù)反映了1667例患者的本品暴露情況以及24周的平均卡格列凈暴露時(shí)間。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰劑(N=646)每天一次進(jìn)行治療。該人群的平均年齡為56歲，2％的患者超過75歲，人群中有50％為男性，72％為高加索人，12％為亞裔，5％為黑人或非洲裔美國人?；€時(shí)患者患有糖尿病的平均時(shí)長為7.3年，平均HbAlC為8.0％，有20％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥。基線腎功能正?；蜉p度受損(平均eGFR為88ml/min/1.73m2)。
表1列出了與本品有關(guān)的常見不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在基線時(shí)不存在，使用本品比使用安慰劑更常發(fā)生，接受本品100mg或本品300mg治療的患者中至少2％患者發(fā)生的不良反應(yīng)。
表1：匯總4項(xiàng)26周安慰劑對(duì)照研究中≥2％本品治療患者報(bào)告的不良反應(yīng)
(1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎、陰道感染、外陰炎及生殖器真菌感染。
(2)尿路感染包括以下不良反應(yīng)：尿路感染、膀胱炎、腎感染和尿膿毒癥；
(3)排尿增加包括以下不良反應(yīng)：多尿、尿頻、尿量增加、尿急和夜尿；
(4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：龜頭炎或包皮龜頭炎、念珠菌性龜頭炎和生殖道真菌感染。
(5)口渴包括以下不良反應(yīng)：口渴、口干和煩渴。
注：百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個(gè)治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。
在本品100mg(1.8％)和300mg治療組(1.7％)比安慰劑組(0.8％)也更常報(bào)告腹痛。
安慰劑和陽性對(duì)照試驗(yàn)匯總
在參加安慰劑和陽性對(duì)照試驗(yàn)的更大的匯總患者人群中也評(píng)價(jià)了本品不良反應(yīng)的發(fā)生率。
匯總了8項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)反映了6177例受試者的本品暴露情況。本品的平均暴露持續(xù)時(shí)間為38周，其中1832例個(gè)體的本品暴露時(shí)長超過50周?；颊呓邮鼙酒?00mg(N=3092)、本品300mg(N=3085)或陽性對(duì)照藥(N=3262)每天一次。人群平均年齡為60歲，有5％患者超過75歲人群中的58％為男性，73％為高加索人、16％為亞裔，4％為黑人或非洲裔美國人。基線時(shí)，人群患糖尿病的平均時(shí)長為11年，平均HbAlC為8.0％，33％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥?；€腎功能正?；蜉p度受損(平均eGFR為81ml/min/1.73m2)。
匯總的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)中觀察到的常見不良反應(yīng)類型和頻率與表1中所列一致。百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個(gè)治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。在本匯總數(shù)據(jù)中，與本品有關(guān)的不良反應(yīng)還包括疲勞(對(duì)照組為1.8％，本品100mg組為2.2％；本品300mg組為2.0％)和體力或精力喪失(即，虛弱)(對(duì)照組為0.6％；本品100mg組為0.7％；本品300mg組為1.1％)。
匯總的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)照藥組、本品100mg組和本品300mg組中胰腺炎(急性或慢性)的發(fā)生率分別為0.1％、0.2％和0.1％。
匯總的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，過敏相關(guān)的不良反應(yīng)(包括紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管水腫)的發(fā)生率在對(duì)照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為3.0％、3.8％和4.2％。5例患者出現(xiàn)了與本品治療相關(guān)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其中包括4例蕁麻疹及1例彌散性皮疹和蕁麻疹，發(fā)生在本品暴露的幾小時(shí)內(nèi)。這些患者中，有2例患者停止使用本品。1例蕁麻疹患者在再次開始本品治療后復(fù)發(fā)。
光敏相關(guān)的不良反應(yīng)(包括光敏反應(yīng)、多形性日光疹和曬傷)的發(fā)生率在對(duì)照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為0.1％、0.2％和0.2％。
本品比對(duì)照藥物組更常見的其他不良反應(yīng)包括：
下肢截肢
在兩項(xiàng)針對(duì)既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者的大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(CANVAS和CANVAS-R)中，觀察到服用本品后下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)升高了約一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均隨訪時(shí)間分別為5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢數(shù)據(jù)請(qǐng)分別見表2和表3(參見[注意事項(xiàng)])。
表2：CANVAS截肢情況
(1)基于至少接受過一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計(jì)算了發(fā)生率。
(2)患者隨訪從第一天計(jì)算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過1次。
表3：CANVAS-R截肢情況
(1)基于至少接受過一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計(jì)算了發(fā)生率。
(2)患者隨訪從第1天計(jì)算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過1次。
血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)
本品會(huì)導(dǎo)致滲透性利尿，從而引起血容量減少。在臨床研究中，用本品治療引起血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率呈劑量依賴性升高(如：低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥和脫水)。在本品300mg劑量組的患者中觀察到了發(fā)生率升高。引起血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率出現(xiàn)較大升高的三大因素是使用袢利尿劑，中度腎損害(eGFR為30至＜60ml/min/1.73m2)以及年齡達(dá)到或超過75歲(參見表4、[用法用量]、[注意事項(xiàng)]和[老年用藥])。
表4：至少出現(xiàn)一次血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的患者比例(匯總8項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果)
(1)包括安慰劑和陽性對(duì)照組；
(2)患者可能有1種以上風(fēng)險(xiǎn)因素(包括：使用袢利尿劑、中度腎損害、年齡大于或等于75歲)。
跌倒
在匯總的9項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，本品的平均暴露時(shí)間為85周，對(duì)照組、本品100mg和本品300mg組發(fā)生跌倒的患者比例分別為1.3％、1.5％和2.1％。觀察到患者在使用卡格列凈治療的最初幾周內(nèi)發(fā)生跌倒的風(fēng)險(xiǎn)更高。
腎功能損害
本品可引起血清肌酐劑量依賴性升高，并伴隨eGFR下降(參見表5)，基線時(shí)中度腎損害的患者的具有更大的平均變化。
表5：在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和中度腎損害試驗(yàn)的匯總分析中，本品相關(guān)的血清肌酐和eGFR變化
(1)mITT人群第26周末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)法。
在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中(基線時(shí)患者腎功能正?；蜉p度損害)，至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件(定義為eGFR小于80ml/min/1.73m2且較基線值降低超過30％)的患者比例為安慰劑組2.1％、本品10mg組2.0％，本品300mg組4.1％。治療結(jié)束時(shí)，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組0.5％、本品100mg組0.7％，本品300mg組1.4％。
一項(xiàng)在中度腎損害(基線eGFR為30至＜50ml/min/1.73m2，平均基線eGFR為39ml/min/1.73m2)患者中進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果顯示，至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件(定義為較基線值降低超過30％)的患者比例為安慰劑組6.9％、本品100mg組18％和本品300mg組22.5％。治療結(jié)束時(shí)，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組4.6％、本品100mg組3.4％，本品300mg組2.2％。
在匯總的中度腎損害(基線eGFR為30至＜60ml/min/1.73m2，平均基線eGFR為48ml/min/1.73m2)患者人群中(N=1085)，這些事件的整體發(fā)生率比在上述專項(xiàng)試驗(yàn)中低，但與安慰劑組相比，仍然觀察到了顯著腎功能下降發(fā)生次數(shù)呈劑量依賴性增加。
本品的使用會(huì)引起腎功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率升高(如：血肌酐升高、腎小球?yàn)V過率降低、腎損害、急性腎衰竭)，尤其常見于中度腎損害患者。
在中度腎損害患者的匯總分析中，腎功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為：安慰劑組3.7％、本品100mg組8.9％，本品300mg組9.3％。腎功能相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥的發(fā)生率為：安慰劑組1.0％、本品100mg組1.2％，本品300mg組1.6％(參見[注意事項(xiàng)])。
生殖器真菌感染
在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)匯總分析中，女性生殖器真菌感染(如，霉菌性外陰陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎)在安慰劑組、本品100mg組和，本品300mg組的發(fā)生率分別有2.8％、10.46％和11.46％。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治療時(shí)更易于出現(xiàn)生殖器真菌感染。既往發(fā)生過生殖器真菌感染的女性接受本品治療時(shí)更易引起復(fù)發(fā)，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進(jìn)行治療。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.7％(參見[注意事項(xiàng)])。
在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)匯總分析中，男性生殖器真菌感染(例如，念珠菌性龜頭炎、包皮龜頭炎)在安慰劑組、本品100mg和本品300mg組的發(fā)生率分別為0.7％、4.2％和3.8％。男性生殖器真菌感染更常發(fā)生在未進(jìn)行包皮環(huán)切的男性中，及既往有龜頭炎或包皮龜頭炎病史的男性中。與對(duì)照藥物組相比，既往發(fā)生過生殖器真菌感染男性接受本品治療時(shí)更易發(fā)生復(fù)發(fā)感染(本品組占22％，安慰劑組沒有)，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進(jìn)行治療。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.5％。在8項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，未進(jìn)行包皮環(huán)切的患者接受卡格列凈治療時(shí)有0.3％報(bào)告了包莖，其中0.2％需要進(jìn)行包皮環(huán)切以治療包莖(參見[注意事項(xiàng)])。
低血糖
在所有臨床試驗(yàn)中，低血糖定義為：被記錄為生化低血糖(等于或小于70mg/dl的任何血糖值)的任何事件，不管癥狀如何。
重度低血糖定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復(fù)、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件(不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值)。在個(gè)別臨床試驗(yàn)中，本品與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時(shí)低血糖的發(fā)生率會(huì)升高(參見表6和[注意事項(xiàng)])。
表6：對(duì)照臨床研究中的低血糖的發(fā)生率(1)
(1)意向治療人群中發(fā)生至少1起基于生化記錄的低血糖事件或重度低血糖事件的患者人數(shù)。
(2)低血糖嚴(yán)重發(fā)作被定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復(fù)、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件(不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值)
骨折
在9項(xiàng)臨床試驗(yàn)中對(duì)骨折的發(fā)生率進(jìn)行了匯總評(píng)估，本品平均暴露時(shí)間為85周。經(jīng)證實(shí)的骨折發(fā)生率在對(duì)照組、本品100mg組和本品300mg組中分別為1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在開始治療12周后即觀察到骨折，且多為低創(chuàng)性骨折(例如平地跌倒)和上肢骨折(參見[注意事項(xiàng)])。
實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查
血清鉀升高
在匯總的中度腎功能受損患者(eGFR為45至低于60mL/min/1.73m2)(N=723)中，血鉀升高超過5.4mEq/L且較基線值變化超過15％的患者人數(shù)在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中所占百分比分別為5.3％、5.0％和8.8％。重度血鉀升高(即，達(dá)到或超過6.5mEq/L)的患者人數(shù)在安慰劑組中占0.4％，在本品100mg組中沒有，在本品300mg組占1.3％。
在這些患者中，血鉀升高更常見于基線時(shí)就出現(xiàn)血鉀升高的患者。在有中度腎功能損傷的患者中，約有84％當(dāng)時(shí)正在使用可干擾鉀排泄的藥物，例如保鉀利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑(參見[注意事項(xiàng)])。
血清鎂增加
在本品開始治療的早期階段(6周內(nèi))觀察到了劑量相關(guān)的血清鎂增加，并在這個(gè)治療過程中持續(xù)升高。在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，血清鎂水平的變化平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為8.1％和9.3％，而安慰劑組為-0.6％。在中度腎損害患者的試驗(yàn)中，血清鎂水平在安慰劑組、在本品100mg和本品300mg組分別增加0.2％、9.2％和14.8％。
血清磷增加
在本品治療中觀察到了劑量相關(guān)的血清磷增加。在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，血清磷水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為3.6％和5.1％，安慰劑組為1.5％。在中度腎損害患者的試驗(yàn)中，平均血清磷水平在安慰劑組、在本品100mg和本品300mg組中分別增加1.2％、5.0％和9.3％。
低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和非高密度脂蛋白膽固醇(非-HDL-C)升高
在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，在本品治療的患者中觀察到了劑量相關(guān)的LDL-C增加。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組LDL-C較基線的平均變化(百分?jǐn)?shù)變化)分別為4.4mg/dL(4.5％)和8.2mg/dL(8.0％)。所有治療組中的平均基線LDL-C水平范圍為104至110mg/dL(參見[注意事項(xiàng)])。
本品治療時(shí)觀察到劑量相關(guān)非HDL-C升高。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組非HDL-C較基線的平均變化(百分?jǐn)?shù)變化)分別為2.1mg/dL(1.5％)和5.1mg/dL(3.6％)。所有治療組中的平均基線非HDL-C水平范圍為140至147mg/dL。
血紅蛋白升高
在4項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，血紅蛋白較基線的平均變化(百分?jǐn)?shù)變化)：安慰劑組為-0.18g/dL(-1.1％)，本品100mg組為0.47g/dL(3.5％)，本品300mg組為0.51g/dL(3.8％)。所有治療組中的平均基線血紅蛋白水平約為14.1g/dL。在治療結(jié)束時(shí)，血紅蛋白水平高于正常值上限的患者數(shù)量在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組所占百分比分別為0.8％、4.0％和2.7％。
骨密度降低
一項(xiàng)在714例老年患者(平均年齡64歲)中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，使用雙能X光吸收法對(duì)骨密度(BMD)的降低情況進(jìn)行了測(cè)量。在2年時(shí)間內(nèi)，與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組全髖關(guān)節(jié)BMD分別降低0.9％和1.2％，腰椎BMD分別降低0.3％和0.7％。此外，與安慰劑組相比，這兩個(gè)劑量組的股骨頸BMD均降低了0.1％，本品300mg組的前臂遠(yuǎn)端BMD降低了0.4％。而本品100mg組的前臂遠(yuǎn)端BMD無變化。
上市后經(jīng)驗(yàn)
在本品批準(zhǔn)后使用期間發(fā)現(xiàn)了其他不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些不良反應(yīng)均來自于自發(fā)報(bào)告且報(bào)告的人群規(guī)模不確定，所以通常不能準(zhǔn)確估計(jì)其發(fā)生率，也不能確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。
酮癥酸中毒(參見[注意事項(xiàng)])
急性腎損傷和腎功能受損(參見[注意事項(xiàng)])
過敏反應(yīng)、血管性水腫(參見[注意事項(xiàng)])
尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見[注意事項(xiàng)])
會(huì)陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)(參見[注意事項(xiàng)])

下肢截肢
在兩項(xiàng)針對(duì)既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者的大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(CANVAS和CANVAS-R)中，觀察到服用本品后下肢截肢的風(fēng)險(xiǎn)升高了約一倍。在CANVAS試驗(yàn)中，接受本品治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R試驗(yàn)中，接受本品治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次給藥劑量方案中均觀察到下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)。CANVAS和CANVAS-R的截肢數(shù)據(jù)分別顯示在表2和表3(參見[不良反應(yīng)])。
腳趾和足中部位的截肢(在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，140例截肢的患者中有99例接受了本品治療)最常見；但是也觀察到了膝蓋以上或膝蓋以下腿部截肢的情況(在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，140例截肢的患者中有41例接受了本品治療)。少數(shù)患者多次截肢，或涉及雙下肢。
下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見的導(dǎo)致截肢的誘發(fā)醫(yī)學(xué)事件。既往有截肢病史、外周血管病變和神經(jīng)病變的受試者截肢風(fēng)險(xiǎn)最高。
在開始本品用藥前，應(yīng)考慮到患者病史中可能增加截肢風(fēng)險(xiǎn)的因素，例如既往截肢史、外周血管病變和神經(jīng)病變，以及糖尿病性足部潰瘍。需要向患者強(qiáng)調(diào)(或說明)采取常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理的重要性。監(jiān)測(cè)服用本品的患者是否出現(xiàn)以下體征和癥狀：下肢部位的感染(包括骨髓炎)、下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥應(yīng)停用本品。
低血壓
本品可致血容量減少。開始本品治療后，患者可能出現(xiàn)癥狀性低血壓參見[不良反應(yīng)]，特別是腎損害患者(eGFR＜60ml/min/1.73m2)、老年患者、接受利尿劑或使用干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物(如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑制劑，血管緊張素受體阻滯劑[ARB])的患者，或收縮壓較低的患者。具有一種或多種這些特征的病人在開始本品治療前，應(yīng)評(píng)估血容量狀態(tài)并進(jìn)行糾正。治療開始后監(jiān)測(cè)體征和癥狀。
酮癥酸中毒
酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的病癥，需要緊急住院治療。上市后藥物監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，在使用包括本品在內(nèi)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT2)抑制劑進(jìn)行治療的1型和2型糖尿病患者中已有酮癥酸中毒報(bào)告。使用本品的患者中報(bào)告了酮癥酸中毒致死事件。本品不適用于1型糖尿病患者的治療。
對(duì)于使用本品治療且存在符合重度代謝性酸中毒的體征和癥狀的患者，無論其血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其酮癥酸中毒的可能性，因?yàn)榧词寡撬降陀?50mg/dL，仍可能存在與本品有關(guān)的酮癥酸中毒。如果疑似酮癥酸中毒，應(yīng)停用本品并對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，并且應(yīng)立即進(jìn)行治療。治療酮癥酸中毒可能需要使用胰島素、液體和碳水化合物替代品。
在許多上市后報(bào)告，特別是1型糖尿病患者的報(bào)告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒一般預(yù)期值(常低于250mg/dL)，所以未能立即診斷出酮癥酸中毒，以致延誤了治療。酮癥酸中毒的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在一些(但并非所有)病例中，發(fā)現(xiàn)的酮癥酸中毒的易感因素包括胰島素劑量減少、急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾病(例如：1型糖尿病，胰腺炎史或胰腺手術(shù)史)和酒精濫用。
在開始本品治療前，應(yīng)考慮患者醫(yī)療史中是否存在酮癥酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素缺乏，熱量限制和酒精濫用。在使用本品治療的患者中，若存在已知易發(fā)生酮癥酸中毒的臨床狀況(例如因急性疾病或手術(shù)而長期禁食)，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)酮癥酸中毒，必要時(shí)暫停治療。
急性腎損傷和腎功能受損
本品可導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少(參見[注意事項(xiàng)])。在接受本品的患者中，有急性腎損傷的上市后報(bào)告，其中一些患者需要住院和透析；一些報(bào)告中患者的年齡小于65歲。
在開始本品治療前，應(yīng)考慮可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥(利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID)。若發(fā)生經(jīng)口進(jìn)食減少(如急性疾病或禁食)或體液流失(如胃腸道疾病或暴露于高溫環(huán)境)，考慮暫停本品治療；監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用本品并采取相應(yīng)治療。
本品可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量過低患者更容易受這些變化影響。開始本品治療后，患者可能會(huì)出現(xiàn)腎功能異常(參見[不良反應(yīng)])。在開始本品治療前，應(yīng)評(píng)估腎功能，并治療開始后定期進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，建議進(jìn)行更頻繁的腎功能監(jiān)測(cè)。如果eGFR低于或持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時(shí)，不建議使用本品。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用本品(參見[用法用量]、[禁忌])。
高鉀血癥
本品可能導(dǎo)致高鉀血癥。中度腎損害患者使用干擾鉀排泄藥物(如，保鉀利尿藥)或干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物可增加發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)(參見[不良反應(yīng)])。
腎損害患者和由于藥物或其他醫(yī)學(xué)情況導(dǎo)致易患高鉀血癥的患者，在開始本品治療后，定期監(jiān)測(cè)血清鉀水平。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
上市后的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，在使用包括本品在內(nèi)的SGLT2抑制劑進(jìn)行治療的患者中已有嚴(yán)重尿路感染的報(bào)告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。使用SGLT2抑制劑進(jìn)行治療可增加尿路感染風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)評(píng)估患者是否存在尿路感染的體征和癥狀，若存在，應(yīng)立即給予治療(參見[不良反應(yīng)])。
低血糖與聯(lián)合使用胰島素和胰島素促泌劑
已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。當(dāng)與胰島素和胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)，本品可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)(參見[不良反應(yīng)])。因此，當(dāng)與本品聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
會(huì)陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
會(huì)陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)是一種罕見但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)，在上市后的監(jiān)測(cè)中，包括本品在內(nèi)的接受SGLT2抑制劑的糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)了會(huì)陰壞死性筋膜炎的報(bào)告。報(bào)告的病例有女性和男性。嚴(yán)重后果包括住院、多次手術(shù)和死亡。
用本品治療的患者出現(xiàn)生殖器或會(huì)陰區(qū)域疼痛或壓痛、紅斑或腫脹，并伴有發(fā)熱或不適，應(yīng)評(píng)估壞死性筋膜炎。如果疑似，立即開始用廣譜抗生素治療，并在必要時(shí)手術(shù)清創(chuàng)。停用本品，密切監(jiān)測(cè)血糖水平，并為血糖控制提供合適的替代療法。
生殖器真菌感染
本品會(huì)增加生殖器真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。有生殖器真菌感染史的患者或未進(jìn)行包皮環(huán)切的男性更易發(fā)生生殖器真菌感染(參見[不良反應(yīng)])。進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)和治療。
過敏反應(yīng)
接受本品治療的患者中，有過敏反應(yīng)(包括血管性水腫和過敏反應(yīng))的報(bào)告：這些反應(yīng)通常發(fā)生在開始本品治療后的幾個(gè)小時(shí)至幾天內(nèi)。如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用本品，給予治療并進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至體征和癥狀消退(參見[不良反應(yīng)])、[禁忌])。
骨折
鑒于在使用本品的患者中曾觀察到骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，且最早在開始治療12周后即發(fā)生，故在開始本品治療前，應(yīng)考慮可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)的因素(參見[不良反應(yīng)])。
低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高
本品治療中出現(xiàn)了劑量相關(guān)的LDL-C升高(參見[不良反應(yīng)])。開始本品治療后，應(yīng)監(jiān)測(cè)LDL-C水平，在適當(dāng)時(shí)候給予治療。
請(qǐng)置于兒童不宜拿到處。

妊娠期
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
基于動(dòng)物研究數(shù)據(jù)顯示的腎臟不良反應(yīng)，不建議在妊娠中晚期使用本品。
孕婦接受本品治療的數(shù)據(jù)有限，不足以確認(rèn)重大出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是否與藥物有關(guān)。妊娠期間糖尿病控制不佳會(huì)對(duì)母親和胎兒造成風(fēng)險(xiǎn)。
妊娠前已有糖尿病且HbA1c＞7％的女性，重大出生缺陷的預(yù)計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)為6～10％，HbA1c＞10％的女性中報(bào)告的預(yù)計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20～25％。適應(yīng)癥人群中流產(chǎn)的預(yù)計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)未知。在美國普通人群中，臨床上認(rèn)定的孕婦的重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2～4％和15～20％。
臨床注意事項(xiàng)
母體和/或胚胎/胎兒的疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)
妊娠期間糖尿病控制不佳會(huì)增加孕婦糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自然流產(chǎn)、提早分娩、死產(chǎn)、分娩并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病控制不佳會(huì)增加胎兒的重大出生缺陷、死產(chǎn)、巨嬰相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
尚無有關(guān)本品是否存在于人類乳汁、對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)θ橹置诘挠绊懙男畔?。鑒于人類腎臟發(fā)育成熟的過程發(fā)生在子宮內(nèi)及出生后的頭2年，此時(shí)本品可能通過哺乳造成嬰兒的藥物暴露而對(duì)人類腎臟的發(fā)育產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。
由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在哺乳期間不要使用本品。

UGT酶誘導(dǎo)劑
利福平：聯(lián)合使用卡格列凈與利福平(多種UGT酶的非選擇性誘導(dǎo)劑，包括UGT1A9和UGT2B4)能夠降低卡格列凈的藥時(shí)曲線下面積(AUC)達(dá)51％。上述卡格列凈暴露降低可能降低療效。如果這些UGT誘導(dǎo)劑中的一種(如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋)必須與本品聯(lián)合使用，則對(duì)于耐受本品100mg每天一次劑量、eGFR＞60ml/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300mg每天一次。對(duì)于eGFR為45至＜60ml/min/1.73m2，聯(lián)合使用UGT誘導(dǎo)劑且需要額外血糖控制的患者，可考慮其他降糖治療(參見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)])
地高辛
當(dāng)與本品300mg聯(lián)合使用時(shí)，地高辛AUC和平均峰濃度(Cmax)升高(分別為20％和36％)(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。應(yīng)對(duì)聯(lián)合使用本品和地高辛治療的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。
陽性尿糖檢測(cè)
接受SGLT2抑制劑治療的患者不推薦使用尿糖檢測(cè)來監(jiān)測(cè)血糖控制情況，因?yàn)镾GLT2抑制劑增加尿葡萄糖排泄并導(dǎo)致陽性尿糖檢測(cè)結(jié)果。使用其他方法監(jiān)測(cè)血糖控制情況。
干擾1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-AG)檢測(cè)
不推薦使用1,5-脫水葡萄糖醇檢測(cè)監(jiān)測(cè)血糖控制情況，因?yàn)?,5-AG測(cè)量在評(píng)估接受SGLT2抑制劑治療患者的血糖控制情況是不可靠的。使用其他方法監(jiān)測(cè)血糖控制情況。

藥理作用
卡格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)抑制劑。腎小管管腔濾過的葡萄糖主要經(jīng)表達(dá)于近端腎小管的SGLT2進(jìn)行重吸收，卡格列凈通過抑制SGLT2減少腎臟對(duì)濾過葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾(RTG)，增加尿糖排泄，從而降低血糖。
毒理研究
遺傳毒性
卡格列凈Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性。體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)有代謝活化條件下試驗(yàn)結(jié)果為陽性，無代謝活化條件下試驗(yàn)結(jié)果為陰性。大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)、彗星試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠經(jīng)口給予卡格列凈高劑量達(dá)100mg/kg(雄性大鼠和雌性大鼠的暴露量分別相當(dāng)于臨床推薦劑量300mg下暴露量的14倍和18倍)，雖然在最高的給藥劑量下引起生殖參數(shù)的輕微改變，包括精子運(yùn)動(dòng)速度降低、異常精子數(shù)量增加、黃體數(shù)量輕微減少、著床數(shù)減少、每窩胎仔數(shù)減少，但對(duì)大鼠的交配、雄性生育力、生殖能力無影響。
在大鼠和兔胚胎-胎仔毒性試驗(yàn)中，卡格列凈給藥時(shí)期與人器官形成期的頭3個(gè)月一致。在器官形成期孕大鼠給予卡格列凈劑量達(dá)100mg/kg/天，孕兔劑量160mg/kg/天，或大鼠在從懷孕6天到生產(chǎn)后21天，(以AUC計(jì)算，暴露量約為臨床劑量300mg下的19倍)，未觀察到因母體毒性引起的發(fā)育毒性。
幼大鼠自出生后第21～90天直接給予卡格列凈4、20、65、100mg/kg，各劑量組幼鼠均出現(xiàn)腎臟重量增加、劑量相關(guān)的腎盂和腎小管擴(kuò)張。以AUC計(jì)，該試驗(yàn)最低給藥劑量≥臨床劑量300mg下暴露量的0.5倍。這些結(jié)果隨著藥物的暴露發(fā)生于大鼠腎臟發(fā)育期(相當(dāng)于人類腎臟發(fā)育的中晚期)。幼年動(dòng)物中出現(xiàn)的腎骨盆擴(kuò)張現(xiàn)象在1個(gè)月的恢復(fù)期內(nèi)沒有完全恢復(fù)。
卡格列凈可泌入大鼠乳汁，乳汁中/血漿為1.4倍。
致癌性
在CD1小鼠和SD大鼠2年研究中評(píng)估了致癌性。
小鼠給予卡格列凈在10、30和100mg/kg(≤臨床劑量300mg暴露量的14倍)，未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率升高。
所有劑量組(10、30和100mg/kg)的雄性大鼠中睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤均顯著增加，這被認(rèn)為是繼發(fā)于促黃體生成素(LH)的增加。在一項(xiàng)12周的臨床試驗(yàn)中，未見給予卡格列凈的男性體內(nèi)LH升高。
在100mg/kg劑量，暴露量大約為臨床劑量300mg的12倍，雄性和雌性大鼠中腎小管腺瘤和癌、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)生率顯著性增加。同時(shí)，在100mg/kg劑量下雄性大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤具有顯著性增加，雌性大鼠出現(xiàn)數(shù)量上的增加。高劑量卡格列凈導(dǎo)致的碳水化合物吸收不良，被認(rèn)為是大鼠腎臟和腎上腺腫瘤發(fā)生的一個(gè)極其相關(guān)的事件?？ǜ窳袃魟┝窟_(dá)臨床推薦劑量300mg的2倍時(shí)，臨床試驗(yàn)中未見人碳水化合物吸收障礙。

健康受試者和2型糖尿病患者中本品的藥代動(dòng)力學(xué)相似。單次口服本品100mg和300mg后1～2小時(shí)，到達(dá)本品血藥峰濃度(中位tmax)。從50mg～300mg，卡格列凈血漿Cmax和AUC劑量成比例增加。100mg和300mg劑量表觀終末半衰期(t1/2)分別為10.6小時(shí)和13.1小時(shí)。本品100mg和300mg每天一次給藥4～5天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。本品藥代動(dòng)力學(xué)非時(shí)間依賴性，100mg和300mg多次給藥后在血漿蓄積達(dá)到36％。
吸收
本品平均絕對(duì)口服生物利用度約為65％。高脂飲食對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)無影響；因此，本品可在進(jìn)食或不進(jìn)食情況下服用。但由于腸道葡萄糖吸收的延緩可能降低餐后血糖波動(dòng)，最好在每天第一餐餐前服用(參見[用法用量])。
分布
健康受試者單次靜脈給藥后本品的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為83.5L，表明其組織分布廣泛。本品與血漿蛋白廣泛結(jié)合(99％)，主要與白蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合不依賴于卡格列凈的血藥濃度。腎或肝損害患者體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合的變化無意義。
代謝
O-葡萄糖醛酸化為本品的主要的代謝消除途徑，主要經(jīng)由UGT1A9和UGT2B4進(jìn)行葡萄糖醛酸化生成兩種無活性O(shè)-葡萄糖醛酸代謝物。
CYP3A4介導(dǎo)的卡格列凈(氧化)代謝在人體中所占比重較小(約占7％)。
排泄
健康受試者單次口服[14C]標(biāo)記的卡格列凈后，從糞便中回收的卡格列凈原形藥、羥基代謝物和O-葡萄糖醛酸代謝物分別占所服用放射性藥物劑量的41.5％、7.0％和3.2％。本品的肝腸循環(huán)可忽略不計(jì)。
所服用的放射性藥物劑量的約33％經(jīng)尿液排泄，主要形式為O-葡萄糖醛酸代謝物(30.5％)。尿液中排泄的原形藥物不足1％。本品100mg和300mg的腎清除率變化范圍為1.30至1.55ml/min。
在健康受試者中靜脈注射給藥后，本品的平均全身清除率約為192ml/min。
特殊人群
腎損害
一項(xiàng)單次給藥、開放性試驗(yàn)在不同程度腎損害(使用MDRD-eGFR方程進(jìn)行分類)的受試者和健康受試者中比較了卡格列凈200mg的藥代動(dòng)力學(xué)。
腎損害不影響本品的Cmax。與健康受試者相比(N=3；eGFR達(dá)到或超過90ml/min/1.73m2)，輕度(N=10)、中度(N=9)、重度(N=10)腎損害(eGFR分別為60至＜90，30至＜60和15至＜30ml/min/1.73m2)受試者中本品的血漿AUC分別約增加15％、29％和53％，但終末期腎病(ESRD)受試者(N=8)與健康受試者情況相似。
本品AUC增加的幅度沒有臨床意義。隨著腎損害嚴(yán)重程度的增加，本品的藥效學(xué)作用下降(參見[禁忌]、[注意事項(xiàng)])。
本品幾乎不能通過血液透析清除。
肝損害
與肝功能正常的受試者相比，本品300mg單次給藥后，Child-Pugh評(píng)級(jí)A級(jí)(輕度肝損害)的受試者體內(nèi)Cmax和AUC∞幾何平均比值分別為107％和110％，Child-Pugh評(píng)級(jí)B(中度肝損害)的受試者Cmax和AUC∞的幾何平均比值分別為96％和111％。
一般認(rèn)為上述差異無臨床意義。尚無在Child-Pugh評(píng)級(jí)C級(jí)(重度)肝損害患者中的臨床經(jīng)驗(yàn)(參見[用法用量])。
年齡、體重指數(shù)(BMI)/體重、性別和種族對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響
根據(jù)對(duì)1526例受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行的群體Pk分析，年齡、體重指數(shù)(BMI)/體重、性別和種族對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)沒有臨床意義的影響(參見[老年用藥])。
兒童
尚未在兒童患者中進(jìn)行本品的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。
藥物相互作用研究
藥物相互作用體外評(píng)估
本品在人肝細(xì)胞培養(yǎng)中不誘導(dǎo)CYP450酶的表達(dá)(3A4、2C9、2C19、2B6和1A2)。根據(jù)人肝微粒體的體外試驗(yàn)，本品對(duì)CYP450同工酶(1A2、2A6、2C19、2D6或2E1)沒有抑制作用，對(duì)CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4具有較弱的抑制作用。本品是P-gp的弱抑制劑。
本品同時(shí)也是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(P-gp)和MRP2的底物。
藥物相互作用的體內(nèi)評(píng)估
表7：伴隨用藥對(duì)本品全身暴露的影響
(1)單次給藥，除非另有說明
(2)單次給藥時(shí)為AUCinf，多次給藥時(shí)為AUC24h。
QD=每天一次；BID=每天兩次
表8：本品對(duì)伴隨用藥全身暴露的影響
(1)單次給藥，除非另有說明
(2)單次給藥時(shí)為AUCinf，多次給藥時(shí)為AUC24h。
(3)AUC0-12h
QD=每天一次；BID=每天兩次；INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化比值