作用機(jī)制
腸降血糖素，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），從腸內(nèi)釋放入循環(huán)中后可以增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌，并顯示出其他抗高血糖藥作用。艾塞那肽是擬腸降血糖素藥，可以模擬葡萄糖依賴性胰島素分泌增強(qiáng)作用和腸降血糖素其他抗高血糖藥作用。
艾塞那肽的氨基酸序列與人類GLP-1部分重疊。艾塞那肽在體外顯示可以結(jié)合并活化已知的人類GLP-1受體。這就意味著通過包括cAMP和/或其他細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)機(jī)制使葡萄糖依賴性胰島素合成及胰島β細(xì)胞在體內(nèi)分泌胰島素增加。在葡萄糖濃度升高的情況下，艾塞那肽可促進(jìn)胰島素從β細(xì)胞中釋放。體內(nèi)給藥后艾塞那肽模擬GLP-1的某種抗高血糖藥作用。
艾塞那肽注射液通過下列作用減少2型糖尿病患者空腹和餐后血糖濃度，從而改善血糖控制。
葡萄糖依賴性胰島素分泌：艾塞那肽注射液對胰腺β細(xì)胞對葡萄糖的應(yīng)答性有急性效應(yīng)，僅在葡萄糖濃度升高的情況下引起胰島素釋放。當(dāng)血糖濃度下降并接近正常水平時(shí)，胰島素分泌下降。
第一相胰島素反應(yīng)：在健康個(gè)體中，胰島素大量分泌發(fā)生于靜脈注射（IV）給與葡萄糖后10分鐘內(nèi)。這種分泌稱為“第一相胰島素反應(yīng)”，2型糖尿病患者特征性地缺乏這種分泌。缺乏第一相胰島素反應(yīng)是由于2型糖尿病患者早期β-細(xì)胞受損。給與達(dá)到治療劑量血漿濃度的艾塞那肽注射液能恢復(fù)2型糖尿病患者對靜脈快速注射葡萄糖的第一相胰島素反應(yīng)。與生理鹽水比較，用艾塞那肽注射液進(jìn)行治療的2型糖尿病患者的第一相胰島素分泌和第二相胰島素分泌均明顯增加（均ｐ＜0.001）。
在t=0min經(jīng)靜脈快速注射葡萄糖（0.3g/kg 30秒）前3h開始持續(xù)靜脈注射艾塞那肽注射液或生理鹽水5h，患者接受胰島素靜脈注射6.5h（[t]=-30min時(shí)停藥）使血糖濃度達(dá)到正常水平。
胰高血糖素分泌：對于2型糖尿病患者，艾塞那肽能減少高血糖期間胰高血糖素分泌，降低血清胰高血糖素濃度，使肝葡萄糖輸出量降低，減少胰島素需求。但是，艾塞那肽注射液不會損害對低血糖的正常胰高血糖素反應(yīng)。
胃排空：艾塞那肽注射液可以減慢胃排空，從而減慢食物中的葡萄糖進(jìn)入循環(huán)中的速率。
攝食：給與艾塞那肽可以減少動物和人類的食物攝取。
毒理
在雌雄大鼠進(jìn)行了皮下快速注射給藥18、70、250μg/kg/day的104周致癌性試驗(yàn)。在所有艾塞那肽劑量組的雌性大鼠中均觀察到良性甲狀腺C-細(xì)胞腺瘤。在兩對照組雌性大鼠中的發(fā)生率為8％、5％，在低、中、高劑量組中為14％，11％和23％。按曲線下面積（AUC）換算，低、中、高劑量組的全身暴露量分別相當(dāng)于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的5、22、130倍。
在小鼠進(jìn)行的皮下快速注射給藥18、70、250μg/kg/day的104周致癌性試驗(yàn)中，劑量達(dá)250μg/kg/day也未觀察到腫瘤證據(jù)，按AUC換算，這個(gè)劑量的全身暴露量相當(dāng)于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的95倍。
Ames細(xì)菌誘變性檢測或用中國倉鼠卵巢細(xì)胞進(jìn)行的染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果表明無論伴或不伴代謝活化，艾塞那肽均不致突變或致畸變。艾塞那肽小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
在小鼠生育力研究中，雄性小鼠自交配前4周開始至整個(gè)交配期，雌性小鼠自交配前2周開始至整個(gè)交配期直到懷孕7天，皮下注射6、68、760μg/kg/day。在760μg/kg/day劑量組未觀察到對生育力有影響，按AUC換算，這個(gè)劑量的全身暴露量相當(dāng)于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的390倍。
孕小鼠于懷孕第6－15天（器官發(fā)生期）皮下注射6、68、460、760μg/kg/day，在6μg/kg/day組觀察到腭裂（有些有缺口）、肋骨和顱骨不規(guī)則骨化，按AUC換算，這個(gè)劑量的全身暴露量相當(dāng)于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的3倍。
懷孕家兔于懷孕第6－18天（器官發(fā)生期）皮下注射0.2、2、22、156、260μg/kg/day，在2μg/kg/day組觀察到不規(guī)則骨化，按AUC換算，這個(gè)劑量的全身暴露量相當(dāng)于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的12倍。
孕小鼠于懷孕第6天開始至哺乳第20天（斷乳），皮下注射6、68、760μg/kg/day。產(chǎn)后第2－4天，在6μg/kg/day組觀察新生兒死亡數(shù)增加，按AUC換算，這個(gè)劑量的全身暴露量相當(dāng)于人用最大推薦劑量20μg/day的暴露量的3倍。

吸收
2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽，達(dá)到中位血漿濃度峰值的時(shí)間為2.1h。皮下注射劑量為10μg的艾塞那肽注射液，艾塞那肽平均峰濃度(Cmax)為211pg/mL，平均曲線下總面積(AUC0-inf)為1036pg?h/mL。在5－10μg的治療劑量范圍內(nèi)艾塞那肽的暴露（AUC）按比例增加，但Cmax值增加比相應(yīng)比例少。在腹部、大腿和手臂等部位皮下注射艾塞那肽注射液后暴露量相似。
分布
皮下注射單劑量艾塞那肽注射液，艾塞那肽的平均表觀分布容積為28.3L。
代謝和消除
非臨床研究顯示艾塞那肽主要通過腎小球?yàn)V過及隨后的蛋白水解而消除。在人類，艾塞那肽的平均表觀清除率為9.1L/h，平均終末半衰期為2.4h。艾塞那肽的這些藥物代謝動力學(xué)特征是非劑量依賴性的。對大多數(shù)人，給藥后約10h艾塞那肽濃度仍可測。
特殊人群
腎功能受損
輕、中度腎功能損傷（肌酐清除率30－80mL/min）患者的艾塞那肽清除率僅輕度降低，因此無需調(diào)整艾塞那肽注射液的劑量。但是對于接受透析治療的腎終末期疾病患者，艾塞那肽的平均清除率降低至0.9mL/min，而健康受試者為9.1mL/min（參見注意事項(xiàng)，概述）。
肝功能受損
未在急、慢性肝功能受損患者中進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。因?yàn)榘请闹饕?jīng)腎清除，故推測肝功能異常對艾塞那肽的血漿濃度可能沒有影響（參見藥代動力學(xué)，代謝和消除）。
老年人
患者（年齡范圍22－73歲）群體藥代動力學(xué)分析提示年齡對艾塞那肽的藥代動力學(xué)特點(diǎn)沒有影響。
兒童
未在兒童患者進(jìn)行艾塞那肽研究。
性別
對男性和女性患者進(jìn)行的群體藥代動力學(xué)分析提示性別對艾塞那肽的分布和消除沒有影響。
種族
對白種人、西班牙人和黑人患者進(jìn)行的群體藥代動力學(xué)分析提示種族對艾塞那肽的藥代動力學(xué)沒有明顯影響。
肥胖
對肥胖（BMI≥30kg/m2）和非肥胖患者進(jìn)行的群體藥代動力學(xué)分析提示肥胖對艾塞那肽的藥代動力學(xué)沒有明顯影響。

對于胰島素依賴型患者本品不可以替代胰島素。本品不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療。 接受本品治療的患者在上市后報(bào)告中有急性胰腺炎的病例，應(yīng)告知患者劇烈的腹痛并可能伴有嘔吐是急性胰腺炎的典型癥狀。一旦疑似胰腺炎，應(yīng)停止使用本品及其它可疑的藥物，同時(shí)進(jìn)行確診檢查及適當(dāng)?shù)闹委?。對確診為胰腺炎但并未確定出其它原因引起的胰腺炎，不推薦恢復(fù)使用本品。 不推薦本品用于終末期腎臟疾病或嚴(yán)重腎功能不全(肌苷消除率[30 m1/min)的患者。接受透析的終末期腎臟疾病患者，由于胃腸道不良反應(yīng)．不能很好地耐受單劑量5微克本品。 尚未進(jìn)行本品在嚴(yán)重胃腸道疾病(包括胃輕癱)患者中的研究。本品通常可引起胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。因此，不推薦本品用于嚴(yán)重胃腸道疾病患者。 本品對18歲以下患者的安全性和有效性尚未確立。(參見[藥代動力學(xué)]) 尚未進(jìn)行本品與胰島素、D-苯丙氯酸衍生物、氯茴苯酸類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、普蘭林肽(amy1inomlmetics)或二肽基肽酶IV抑制劑(dipeptidy1 peptidase-4 inibitors)合用的研究。 已有罕見的自發(fā)報(bào)告有腎功能改變，包括血清肌酐升高，腎功能損傷，慢性腎功能衰竭惡化和急性腎功能衰竭，有些需要血液透析。部分上述情況發(fā)生在接受一種或多種影響腎功能/水化狀態(tài)的藥理學(xué)制劑和/或出現(xiàn)惡心、嘔吐／腹瀉這些可能影響水化狀態(tài)征狀的患者中，合用藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，非甾體抗炎藥和利尿藥。停止使用產(chǎn)生潛在病因的藥物(包括艾塞那肽)并給予支持性治療，觀察到腎功能改變可以逆轉(zhuǎn)。在臨床前和臨床研究中未見艾塞那肽對腎臟有直接危害。(參見[不良反應(yīng)]中“自發(fā)報(bào)告”) 罕見急性胰腺炎的自發(fā)報(bào)告。應(yīng)告知患者急性胰腺炎的典型癥狀：持續(xù)、劇烈的腹痛。并且一旦疑似為胰腺炎，應(yīng)停止使用艾塞那肽。給予支持性治療后胰腺炎可治愈，但有非常罕見的病例出現(xiàn)胰腺壞死、出血性胰腺炎和/或死亡。如果確診為胰腺炎，不推薦恢復(fù)使用艾塞那肽。 自本品上市以來，有一些關(guān)于華法林和本品合用后出現(xiàn)INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)升高、有時(shí)伴有出血的自發(fā)報(bào)告(參見[藥物相互作用]及[不良反應(yīng)])。 低血糖 與安慰劑合用磺酰脲類相比，本品合用磺酰脲類低血糖發(fā)生率升高。為了降低本品合用磺酰脲類發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，可考慮減少磺酰脲類藥物的劑量(參見[用法用量])。 然而，與安慰劑合用二甲雙胍相比，未觀察到本品合用二甲雙胍后低血糖的發(fā)生率增高，與安慰劑合用噻唑烷二酮類相比，本品合用噻唑烷二酮類后低血糖的發(fā)生率相似。當(dāng)本品作為單一療法使用時(shí)，低血糖的發(fā)生率為5％，而安慰劑為1％。 在健康志愿者的的隨機(jī)、雙盲、對照研究中，本品不會改變反調(diào)節(jié)激素對胰島素誘發(fā)的低血糖的應(yīng)答。 駕駛和操作機(jī)器的影響 當(dāng)艾塞那肽與碘酰脲類藥物合用時(shí)，應(yīng)告知患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)采取必要措施防止發(fā)生低血糖。

妊娠 根據(jù)AUC,當(dāng)小鼠的全身暴露量為人體最大推薦劑量（20微克/天)暴露量的3倍時(shí)，艾塞那肽可造成小鼠胚胎和新生仔生長遲滯及骨骼效應(yīng)。根據(jù)AUC，當(dāng)兔全身暴露量（AUC）相當(dāng)于人體最大推薦劑量(20微克／天)暴露量的12倍時(shí)，艾塞那肽可造成兔骨骼效應(yīng)。尚無妊娠婦女的足夠資料和良好的對照臨床研究。因而，只有當(dāng)本品對胎兒的潛在益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)．才考慮妊娠期間使用本品。 雌性小鼠從交配前2周開始至交配再至妊娠第7天，皮下注射劑量為6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，即使劑量高達(dá)760微克／公斤／天，根據(jù)AUC，全身暴露量高達(dá)人體最高推薦劑量(20微克/天)暴露量的390倍，亦未見胚胎毒性效應(yīng)。 在小鼠妊娠的第6至15天(器官發(fā)生期)，皮下注射劑量為6、68、460或760微克/公斤/天的艾塞那肽．在6微克/公斤/天劑量組。觀察到腭裂(有些伴有缺口)以及不規(guī)則的肋骨和顱骨的骨化，根據(jù)AUC，此全身暴露量相當(dāng)于人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的3倍。 在兔妊娠的第6—18天(器官發(fā)生期)，皮下注射劑量為0.2、2、22、156或260微克/公斤/天的艾塞那肽，在2微克/公斤/天劑量組，觀察到不規(guī)則骨化。根掘AUC，此全身暴露量相當(dāng)于人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的12倍。 從小鼠妊娠第6天至哺乳第20天（斷乳），皮下注射6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在6微克/公斤/天劑量組，觀察到產(chǎn)后2-4天新生仔死亡數(shù)目增加。根據(jù)AUC,此全身暴露量為人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的3倍。 哺乳婦女 尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌?？紤]許多藥物都在人乳中分泌且艾塞那肽對哺乳嬰兒潛在的臨床顯著不良反應(yīng)，根據(jù)藥物對哺乳婦女的重要性，需決定是否停止哺乳或中斷給藥。對哺乳小鼠的研究表明，艾塞那肽在乳汁中的濃度很低(低于或相當(dāng)于皮下給藥后母體血漿濃度的2.5％)。哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。

本品延緩胃排空作用可減少口服藥物的吸收程度和速度。對正在口服需快速通過胃腸道吸收藥物的患者，使用本品時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。對療效依賴于閾濃度的口服藥物，如抗生素，建議患者在注射本品前至少1小時(shí)服用這些藥物。如果這些藥物需要與食物同服，應(yīng)建議患者在本品注射的間隔與膳食或點(diǎn)心同時(shí)服用。 地高辛 口服地高辛(0．25毫克、每天一次)時(shí)，合用重復(fù)劑量的艾塞那肽(每次10微克、每日二次)，可降低地高辛的Cmax17％，Tmax延遲約2.5小時(shí)，但總體穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)暴露量(AUC)無改變。 洛伐他汀 與單獨(dú)服用洛伐他汀相比，洛伐他汀(40毫克、單劑量)與艾塞那肽注射液(每次10微克、每日二次)合用，洛伐他汀AUC和Cmax分別降低約40％和28％，且Tmax延遲約4小時(shí)。在一項(xiàng)為期30周的艾塞那肽對照臨床試驗(yàn)中，已服用HMG-CoA還原酶抑制劑的患者使用艾塞那肽注射液，血脂水平與基線相比無相應(yīng)的改變。 賴諾普利 在服用恒定劑量賴諾普利(5-20毫克/天)的輕、中度高血壓患者中，合用本品(每次10微克、每日二次)．不改變賴諾普利穩(wěn)態(tài)Cmax、或AUC，穩(wěn)態(tài)Tmax延遲2小時(shí)?；颊?4小時(shí)平均收縮壓和舒張壓沒有改變。 對乙酰氨基酚 在注射10微克本品后的0、1、2和4小時(shí)合用對乙酰氨基酚(單次服用1000毫克)，對乙酰氨基酚AUC分別減少21％、23％、24％和14％，Cmax分別下降37％、56％、54％和41％；Tmax從單獨(dú)使用時(shí)0.6小時(shí)分別延長至0.9、4.2、3.3和1.6小時(shí)。但在給予艾塞那肽注射液前1小時(shí)服用對乙酰氨基酚，對乙酰氨基酚的AUC、Cmax和Tmax則無顯著變化。 華法林 在健康志愿者中．畢法林(25毫克)合用重復(fù)劑量的艾塞那肽注射液(給藥第1-2天：每次5微克，每日二次：給藥第3-9天：每次10微克，每日二次)，華法林Tmax約延遲2小時(shí)未觀察到對華法林S-和R-對映體Cmax或AUC的臨床相關(guān)作用。本品不改變?nèi)A法林的藥效學(xué)(根據(jù)INR反應(yīng)評估)特性。

與二甲雙胍和／或磺酰脲類合用 進(jìn)行了三項(xiàng)為期30周、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)．以評價(jià)艾塞那肽注射液在單用二甲雙胍、單用磺酰脲類或二甲雙胍與磺酰脲類合用血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。 共1446位患者隨機(jī)進(jìn)入這三項(xiàng)臨床研究：其中991(68．5％)位為高加索人、224(15.5％)位為西班牙人、174（12.0％)位為黑人。試驗(yàn)基線時(shí)平均HbA1e值的范圍為8.2％-8.7％。，在4周安慰劑導(dǎo)入期后，患者隨機(jī)接受本品5微克，每日二次；本品10微克，每日二次或安慰劑每日二次(分別在早餐和晚餐前注射)的治療，同時(shí)繼續(xù)服用患者先前使用的抗糖尿病藥物。所有接受艾塞那肽注射液治療的患者試驗(yàn)前4周的起始劑量均為5微克、每日二次。4周后，有些患者繼續(xù)接受本品5微克、每日二次，其他患者劑量增加到10微克、每日二次安慰劑組患者整個(gè)研究期均接受安慰劑，每日二次。 每個(gè)研究的主要終點(diǎn)為治療30周HbA1e，相對基線的平均變化。30周臨床研究的結(jié)果總結(jié)見表1。 表1：艾塞那肽注射液在單用二甲雙胍、磺酰脲類或二甲雙胍與碳酰脲類合用血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中的30周、安慰劑對照臨床試驗(yàn)結(jié)果 *艾塞那肽5微克、每日二次，用藥-個(gè)月；然后10微克、每日二次，用藥6個(gè)月，每日早餐和晚餐前給藥 治療組對安慰劑組P≤0.05 治療組對安慰劑組P≤0.0001， 納入分析的患者基線HbA1e]7％ HbA1e 在三項(xiàng)對照臨床試驗(yàn)中，對單用二甲雙胍、磺酰脲類、或二種藥物合用的患者加用艾塞那肽與加用安慰劑進(jìn)行比較，與基線相比，加用艾塞那肽注射液組在治療30周時(shí)HbA1e，有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低(表1)。此外，在三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，用艾塞那肽注射液治療30周，5微克和10微克患者HbA1e．相對基線的變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的量效關(guān)系。 空腹和餐后血糖 本品與二甲雙胍、磺酰脲類或二甲雙胍和磺酰脲類長期合用，在整個(gè)30周治療期統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著且劑量依賴地降低空腹和餐后血漿血糖濃度。三項(xiàng)對照臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)表明，兩個(gè)艾塞那肽注射液組與安慰劑組相比，30周治療期中的平均空腹血糖及餐后血糖濃度相對基線有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低。30周治療期空腹血糖的變化與基線相比：艾塞那肽注射液5微克、每日二次治療組降低8 mg/dl;艾塞那肽注射液10微克、每日二次治療組降低10 mg/dl;而安慰劑組升高12 mg/dl。30周治療期餐后2小時(shí)血糖的變化與基線相比：艾塞那肽注射液5微克、每日二次治療組降低63 mg／dl;艾塞那肽注射液10微克、每日二次治療組下降71 mg/dl，而安慰劑組升高11 mg/dl。 達(dá)到HbA1e≤7％的患者比例 本品與二甲雙胍、磺酰脲類或二甲雙胍和磺酰脲類合用的30周治療期中，與安慰劑組相比，達(dá)到HbA1c≤7％的患者比例明顯增高且統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著(表1)。 體重 在三項(xiàng)對照臨床試驗(yàn)中．與安慰劑(每日二次)組相比，30周治療期中使用艾塞那肽注射液10微克、每日二次治療組的2型糖尿病患者的體重較基線有所降低(表1)。 一年臨床試驗(yàn)結(jié)果 163位來自30周安慰劑對照臨床試驗(yàn)的患者共完成52周艾塞那肽注射液10微克、每日二次的試驗(yàn)，患者HbA1e相對基線的變化在30周和52周分別降低1.0％和1.1％，相應(yīng)的空腹血糖分別降低14.0 mg/d1和25．3 mg/d1，體重分別減輕2.6kg和3.6kg。這些患者的‘基線值與整個(gè)臨床對照試驗(yàn)人群基線值相似。 已證明艾塞那肽對血脂參數(shù)無不良效應(yīng)。觀察到伴隨體重降低，甘油二酯有降低的趨勢。 臨床研究證實(shí)艾塞那肽可改善β細(xì)胞功能，此功能通過β細(xì)胞功能穩(wěn)態(tài)模型(HOMA—B)和胰島素原對胰島素比率測定。 一項(xiàng)藥效學(xué)研究證明，2型糖尿病患者(n=13)靜脈推注葡萄糖后，艾塞那肽可恢復(fù)第一時(shí)相胰島素分泌，改善第二時(shí)相胰島素分泌。 在一項(xiàng)長達(dá)52周的對照研究證明，無論是否發(fā)生惡心這種不良反應(yīng)，使用艾塞那肽治療可降低體重。盡管發(fā)生惡心的患者體重較未發(fā)生惡心的患者降低得更多(平均體重降低2.4kg對1.7kg。 已經(jīng)證明艾塞那肽可通過降低食欲和增加飽脹感而減少食物攝入。