服用他達(dá)拉非片不受進(jìn)食影響。 不要掰開他達(dá)拉非片，本品需整片服用。 勃起功能障礙 按需服用他達(dá)拉非片 ?對于大多數(shù)患者，按需服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為 10 mg，在進(jìn)行性生活之前服用。 ?依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到 20 mg 或降低至 5 mg。對大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。 ?與安慰劑相比，按需服用他達(dá)拉非片能在長達(dá) 36 小時(shí)內(nèi)改善勃起功能。所以，在推薦患者以最佳方式服用他達(dá)拉非片時(shí)，應(yīng)考慮此因素。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ?每日一次服用他達(dá)拉非片的推薦起始劑量為 2.5 mg，每天在大約相同時(shí)間服用，無需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。 ?依據(jù)個(gè)體的療效和耐受性不同，可將每日一次服用他達(dá)拉非片的劑量增加至 5 mg。 應(yīng)根據(jù)患者具體情況權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益，選擇適宜的治療方案。 勃起功能障礙合并良性前列腺增生 每日一次服用他達(dá)拉非片，推薦劑量為 5 mg，每天大約在同一時(shí)間服用，無需考慮何時(shí)進(jìn)行性生活。 特殊人群用藥 腎損害 按需服用他達(dá)拉非片 ?肌酐清除率為 30～50 mL/min: 建議起始劑量為 5 mg，每日不超過一次，最大劑量為 10 mg，每 48 小時(shí)不超過 1 次。肌酐清除率<30 mL/min 或血液透析: 最大劑量為 5 mg，每 72 小時(shí)不超過 1 次（見[注意事項(xiàng)]）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 勃起功能障礙 ?肌酐清除率<30 mL/min 或血液透析: 不建議每日一次服用他達(dá)拉非片（見[注意事項(xiàng)]）。 勃起功能障礙合并良性前列腺增生 ?肌酐清除率 30～50 mL/min：尚無中國人群數(shù)據(jù)。 ?肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 或血液透析：不建議每日一次服用他達(dá)拉非片（見[注意事項(xiàng)]）。 肝損害 按需服用他達(dá)拉非片 ?輕度或中度（Child Pugh 分級 A 或 B）：他達(dá)拉非片劑量不應(yīng)超過 10 mg，每日一次。尚未在肝損害患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評估，因此，應(yīng)慎用。 ?重度（Child Pugh 分級 C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見[注意事項(xiàng)]）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ?輕度或中度（Child Pugh 分級 A 或 B）：尚未在肝損害患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評估。因此，如需對這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議謹(jǐn)慎。 ?重度（Child Pugh 分級 C）：不建議使用他達(dá)拉非片（見[注意事項(xiàng)]）。 老年人 對于年齡 > 65 歲的患者，無需調(diào)整劑量。 合并用藥 硝酸鹽類藥物 嚴(yán)禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進(jìn)行合并用藥（見[禁忌]）。 α-受體阻滯劑 ED-當(dāng)他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，接受α-受體阻滯劑治療的患者應(yīng)達(dá)穩(wěn)定后，再開始他達(dá)拉非片治療，并從推薦的最低劑量開始（見[注意事項(xiàng)]、[藥物相互作用]及[藥理毒理]）。 BPH-不推薦他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥治療良性前列腺增生。（見[注意事項(xiàng)]，[藥物相互作用]及[藥理毒理]）。 CYP3A4（Cytochrome P450 3A4）抑制劑 按需服用他達(dá)拉非片 對于正在合并使用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，他達(dá)拉非片的最大推薦劑量為 10 mg，不超過每 72 小時(shí) 1 次（見[注意事項(xiàng)]及[藥物相互作用]）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 對于正在合并使用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如酮康唑或利托那韋的患者，推薦劑量為不超過 2.5 mg（見[注意事項(xiàng)]及[藥物相互作用]）。

臨床研究經(jīng)驗(yàn) 因?yàn)殚_展臨床試驗(yàn)的條件差異較大，因此在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)的發(fā)生率相比，也可能無法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。 在全球的臨床試驗(yàn)中，共有超過6550名男性服用了他達(dá)拉非。在每日一次服用他達(dá)拉非片的試驗(yàn)中，分別有716，389和115名患者接受了為期至少6個(gè)月、1年和2年的治療。對于按需服用他達(dá)拉非片，分別有超過1300和1000名受試者，接受了至少6個(gè)月和1年的治療。 按需服用他達(dá)拉非片 在持續(xù)12周的8項(xiàng)主要的安慰劑對照3期研究中，平均年齡為59歲（范圍為22~88），接受他達(dá)拉非10 mg或20 mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1％，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4％。 按照安慰劑對照臨床試驗(yàn)中的建議給藥，按需服用他達(dá)拉非片發(fā)生如下不良事件（見表1）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 在持續(xù)12或24周的3項(xiàng)安慰劑對照3期研究中，平均年齡為58歲（范圍為21~82），接受他達(dá)拉非治療的患者因?yàn)椴涣际录顺龅陌俜致蕿?.1％，與之相比，安慰劑治療的患者為2.8％。 在持續(xù)12周的臨床試驗(yàn)中報(bào)告了以下不良事件（見表2）： 一項(xiàng)24周安慰劑對照的3期臨床研究報(bào)告了以下不良事件（見表3）： 表1和表2中描述了背痛和肌痛的發(fā)生率。在他達(dá)拉非的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中，背痛和肌痛一般發(fā)生在給藥后12~24小時(shí)，通常在48小時(shí)內(nèi)得以緩解。他達(dá)拉非治療引起的背痛/肌痛的特點(diǎn)是，彌散性的雙下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不適，采取臥姿會使之加劇。一般而言，發(fā)生的疼痛嚴(yán)重程度為輕度或中度，無需治療即可緩解，但是也有較低發(fā)生率的嚴(yán)重背痛報(bào)告（所有報(bào)告<5％）。如果需要進(jìn)行治療，對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥一般是有效的；然而，少數(shù)需要治療的受試者，采用了弱麻醉劑（如可待因）?？傮w而言，按需服用他達(dá)拉非片的所有受試者中，約有0.5％因?yàn)楸惩?肌痛而終止治療。在為期1年的開放擴(kuò)展研究中，分別有5.5％和1.3％的患者報(bào)告了背痛和肌痛。診斷檢驗(yàn)，包括炎癥、肌肉損傷和腎損傷的測定表明，沒有具有醫(yī)學(xué)意義的病理基礎(chǔ)。在表2中描述了每日一次服用他達(dá)拉非片的發(fā)生率。在每日一次服用他達(dá)拉非片的研究中，背痛和肌痛事件一般為輕度或中度，退出率為0.3％。 在所有他達(dá)拉非片的研究中，色覺變化的報(bào)告是罕見的（<0.1％的患者）。 以下小節(jié)中指出了在每日一次或按需服用他達(dá)拉非片的對照臨床試驗(yàn)中，報(bào)告的其他較為少見 （<2％） 的不良事件。 這些事件與他達(dá)拉非片的因果關(guān)系并不明確。 這份列表中未包括極輕微的事件，與藥物無明確關(guān)系的事件，以及不準(zhǔn)確無意義的報(bào)告。 全身 ——無力，面部水腫，疲勞，疼痛 心血管 ——心絞痛，胸痛，低血壓，心肌梗死，直立性低血壓，心悸，昏厥，心動(dòng)過速 消化 ——肝功能檢查異常，口干，吞咽困難，食管炎，胃炎，r-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGTP）升高，稀便，惡心，上腹痛，嘔吐 肌肉骨骼 ——關(guān)節(jié)痛，頸痛 神經(jīng) ——頭暈，感覺減退，失眠，感覺異常，嗜睡，眩暈 呼吸 —— 呼吸困難，鼻出血，咽炎 皮膚和附件 ——瘙癢，皮疹，出汗 眼部 ——視覺模糊，色覺改變，結(jié)膜炎（包括結(jié)膜充血），眼痛，流淚增加，眼瞼腫脹 耳部 ——聽力突然降低或喪失，耳鳴 泌尿生殖 ——勃起增加，自發(fā)性陰莖勃起 上市后經(jīng)驗(yàn) 他達(dá)拉非片的批準(zhǔn)上市之后發(fā)現(xiàn)了以下的不良反應(yīng)。根據(jù)其嚴(yán)重性、報(bào)告頻率、缺乏明確的其它原因或上述所有因素之和入選。由于這些不良反應(yīng)是在不確定規(guī)模的人群中自發(fā)報(bào)告的，因此并不能可靠的估算其發(fā)生率或建立與藥物暴露水平的因果關(guān)系。列表中并未包括臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良事件，那些不良事件已列于本項(xiàng)臨床研究經(jīng)驗(yàn)部分。 心血管和腦血管 ——嚴(yán)重的心血管事件，包括心肌梗死，突發(fā)性心源性死亡，卒中，胸痛，心悸，以及心動(dòng)過速，在上市后有報(bào)道與服用他達(dá)拉非有時(shí)間關(guān)系。其中大多數(shù)患者（并非所有患者）原本就有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。很多事件發(fā)生于性生活過程中或之后不久，很少發(fā)生在服藥后但未進(jìn)行性生活。其他則是在服用他達(dá)拉非片進(jìn)行性生活后數(shù)小時(shí)到數(shù)天后報(bào)告的。不能確定這些事件是否與他達(dá)拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項(xiàng)”）。 全身 ——超敏反應(yīng)，包括蕁麻疹，斯約二氏綜合征，以及剝脫性皮炎。 神經(jīng) ——偏頭痛，癲癇，以及癲癇發(fā)作，短暫性遺忘癥 眼部 ——視野缺失，視網(wǎng)膜靜脈閉塞，視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞 非動(dòng)脈性前部缺血視神經(jīng)病變（NAION），是視力減退包括永久性失明的一項(xiàng)原因，在上市后罕見與磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑，包括與他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系的報(bào)告。這些患者大多數(shù)（但并非全部）原來就有發(fā)生NAION的解剖學(xué)或血管風(fēng)險(xiǎn)因素，包括但不限于：杯盤較?。ā耙暽窠?jīng)盤擁擠”），年齡超過50歲，糖尿病，高血壓，冠心病，高脂血癥以及吸煙。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑，患者原有的血管風(fēng)險(xiǎn)因素或解剖學(xué)缺陷，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項(xiàng)”）。 耳部 ——在上市后報(bào)告了突發(fā)性聽力減低或喪失的病例，與使用PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。在某些病例中報(bào)告了醫(yī)學(xué)條件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多數(shù)病例中，醫(yī)療隨訪信息有限。不能確定這些事件是否與使用他達(dá)拉非片，患者原有的喪失聽力的風(fēng)險(xiǎn)因素，與這些因素的共同作用或其他因素有直接關(guān)系（見“注意事項(xiàng)”）。 泌尿生殖 ——持續(xù)勃起（見“注意事項(xiàng)”）。

勃起功能障礙和良性前列腺增生的評價(jià)應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評估確定可能的未知病因, 以及治療選擇。 在處方他達(dá)拉非片之前, 需要注意： 心血管 因?yàn)樾呐K風(fēng)險(xiǎn)與性行為有一定程度的相關(guān), 所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括他達(dá)拉非片，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開始時(shí)出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為，并馬上求治。 醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們在服用他達(dá)拉非片后，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的 48 小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用他達(dá)拉非片后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治（見[禁忌]）。 左心室流出道梗阻的患者（例如，主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄），可能對血管擴(kuò)張劑，包括 PDE5 抑制劑的作用特別敏感。 在他達(dá)拉非片的臨床安全性和有效性試驗(yàn)中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達(dá)拉非片不建議用于以下患者： ? 至少 90 天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死 ? 不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過程中發(fā)生心絞痛 ? 過去 6 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會制定的 2 級或更高級別的心力衰竭 ? 未控制的心律失常，低血壓（<90/50 mmHg）或未控制的高血壓 ? 過去 6 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生卒中 與其他 PDE5 抑制劑相同，他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用，可能會導(dǎo)致一過性的血壓降低。在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，相對于安慰劑，健康受試者服用他達(dá)拉非 20 mg 引起仰臥位血壓降低的平均最大值為 1.6/0.8 mmHg（見[藥理毒理]）。雖然這一作用對大多數(shù)患者不會造成影響，但在處方他達(dá)拉非片之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對血管擴(kuò)張劑，包括 PDE5 抑制劑的作用特別敏感。 每日一次服用他達(dá)拉非片可能發(fā)生的藥物相互作用 醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用他達(dá)拉非片能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度，在評價(jià)與藥物（如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。 長時(shí)間勃起 這類藥物，罕見超過 4 小時(shí)的長時(shí)間勃起以及持續(xù)勃起癥（痛性勃起超過 6 小時(shí)）。如果不及時(shí)治療持續(xù)勃起癥，可能會對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過 4 小時(shí)的患者，無論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。 對具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素（如鐮狀細(xì)胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血?。蜿幥o存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥）的患者，應(yīng)慎用他達(dá)拉非片。 眼部反應(yīng) 醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括他達(dá)拉非片，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION 是一種罕見情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有 PDE5 抑制劑上市后均有罕見的報(bào)告。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在年齡 ≥ 50 的男性中，NAION 的年發(fā)生率為 2.5-11.8/100000。一項(xiàng)觀察性的交叉設(shè)計(jì)病例研究評估了在 NAION 發(fā)作前（5 個(gè)半衰期內(nèi)）立刻使用 PDE5 抑制劑類藥物與更早使用 PDE5 抑制劑的 NAION 發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，NAION 的風(fēng)險(xiǎn)增加約 2 倍，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為 2.15（95％CI 1.06，4.34）。一項(xiàng)類似研究所報(bào)告的結(jié)果與此一致，風(fēng)險(xiǎn)評估為 2.27（95％ CI 0.99，5.20）。在這些研究中，其他 NAION 的風(fēng)險(xiǎn)因素（如視盤“擁擠”）也可能會導(dǎo)致 NAION 的發(fā)作。 但無論是上市后罕見的報(bào)告還是在這些觀察性研究中 PDE5 抑制劑與 NAION 的相關(guān)性均未證明使用 PD5 抑制劑與 NAION 存在因果關(guān)系（見[不良反應(yīng)]）。 醫(yī)生應(yīng)該考慮 PDE5 抑制劑的使用是否會對具有潛在 NAION 風(fēng)險(xiǎn)因素的患者造成不良影響。有過 NAION 病史的人，其 NAION 再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)會增加。所以，這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片；且應(yīng)該在預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下使用這類藥物。與一般人群相比，低視神經(jīng)杯/盤比值的人也被認(rèn)為具有較高的 NAION 風(fēng)險(xiǎn)；但是尚沒有足夠的證據(jù)來支持這種異常情況用于未來 PDE5 抑制劑包括他達(dá)拉非片使用者的篩查。 臨床試驗(yàn)中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用他達(dá)拉非片。 突發(fā)性聽力喪失 如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會伴隨耳鳴和頭暈，與服用 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片有時(shí)間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用 PDE5 抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見[不良反應(yīng)]）。 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥 醫(yī)生應(yīng)與患者討論他達(dá)拉非片會增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見[藥物相互作用]和[藥理毒理]）。 PDE5 抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，會對血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見[藥理毒理]和[藥物相互作用]），這可能會導(dǎo)致癥狀性低血壓（如昏厥）。應(yīng)考慮以下情況： ED ? 患者使用 PDE5 抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實(shí)在α-受體阻滯劑單用時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用 PDE5 抑制劑時(shí)發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)會升高。 ? 接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始 PDE5 抑制劑治療。 ? 已經(jīng)服用最佳劑量的 PDE5 抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用 PDE5 抑制劑時(shí)，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會使血壓進(jìn)一步降低。 ? PDE5 抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。 （見[用法用量]和[藥物相互作用]）。 BPH ?α-受體阻滯劑與他達(dá)拉非片合并用藥治療 BPH 的有效性尚未經(jīng)過充分研究，而且由于這兩種藥物合并用藥的潛在血管擴(kuò)張作用會導(dǎo)致血壓降低，所以不建議他達(dá)拉非片與α-受體阻滯劑聯(lián)合用藥治療 BPH。 ? 在開始每日一次服用他達(dá)拉非片治療 BPH 之前，正在接受α-受體阻滯劑治療 BPH 的患者至少應(yīng)當(dāng)停用一天α-受體阻滯劑。 腎損害 按需服用他達(dá)拉非片 肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 或接受透析的終末期腎病患者，他達(dá)拉非片的劑量限制在 5 mg，每 72 小時(shí)不超過 1 次。肌酐清除率 30～50 mL/min 的患者，他達(dá)拉非片的起始劑量應(yīng)為 5 mg，每日不超過 1 次，最大劑量限制在 10 mg，每 48 小時(shí)不超過一次（見[用法用量]）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 ED 因?yàn)樗_(dá)拉非的暴露（AUC，Area Under Curve）會增加，而臨床經(jīng)驗(yàn)有限，以及透析并不能影響清除率，對肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。 ED 合并 BPH 由于他達(dá)拉非的暴露量（AUC）增加、臨床經(jīng)驗(yàn)有限以及透析不能影響清除率，所以肌酐清除率 ＜ 30 mL/min 的患者不建議每日一次服用他達(dá)拉非片。尚無肌酐清除率為 30～50 mL/min 的中國患者數(shù)據(jù)。 肝損害 按需服用他達(dá)拉非片 輕度或中度肝損害的患者，他達(dá)拉非片的劑量不能超過 10 mg。重度肝損害的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見[用法用量]）。 每日一次服用他達(dá)拉非片 未在輕度或中度肝損害患者中對每日一次服用他達(dá)拉非片進(jìn)行廣泛的評價(jià)。因此，若對這些患者處方每日一次服用他達(dá)拉非片，建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝損害的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用他達(dá)拉非片（見[用法用量]）。 酒精 患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和 PDE5 抑制劑他達(dá)拉非片都是輕度的血管擴(kuò)張劑。與輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒（如 5 個(gè)單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見[用法用量]和[藥理毒理]）。 與細(xì)胞色素 P450 3A4（CYP3A4）強(qiáng)抑制劑合用 他達(dá)拉非片主要通過肝臟的 CYP3A4 進(jìn)行代謝。服用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，他達(dá)拉非片按需服用的劑量限制為 10 mg，每 72 小時(shí)不超過 1 次（見[藥物相互作用]）。合用 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑和每日一次服用他達(dá)拉非片的患者，他達(dá)拉非片的劑量不得超過 2.5 mg（見[用法用量]）。 與其他 PDE5 抑制劑或勃起障礙治療合用 尚未對他達(dá)拉非片和其他 PDE5 抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時(shí)使用他達(dá)拉非片和其他 PDE5 抑制劑。 對出血的影響 體外研究證實(shí)了他達(dá)拉非是 PDE5 的選擇性抑制劑。PDE5 是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非 20 mg 與阿司匹林合并給藥時(shí)，相對于阿司匹林單用并不會延遲出血時(shí)間。對出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者尚無服用他達(dá)拉非片的經(jīng)驗(yàn)。盡管他達(dá)拉非片沒有延長健康受試者的出血時(shí)間，患有出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)-受益評估。 對患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告 他達(dá)拉非片并不能對性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒（HIV，Human Immunodeficiency Virus）采取保護(hù)性措施。 在開始治療 BPH 前考慮其他泌尿系統(tǒng)疾病 在開始使用他達(dá)拉非片治療 BPH 之前，應(yīng)該考慮可能會引起類似癥狀的其他泌尿系統(tǒng)疾病。此外，前列腺癌和 BPH 可能會同時(shí)存在。

孕婦 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 他達(dá)拉非不用于女性。目前尚無孕婦使用他達(dá)拉非的數(shù)據(jù)，無法了解任何與藥物有關(guān)的不良發(fā)育結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物生殖研究中，在器官發(fā)生期經(jīng)口給予劑量最高為人體最大推薦劑量（MRHD，Maximum Recommended Human Dose，20 mg/天）11 倍的他達(dá)拉非對妊娠大鼠或小鼠沒有產(chǎn)生不良的發(fā)育影響（見以下數(shù)據(jù)）。 動(dòng)物數(shù)據(jù)— 動(dòng)物生殖研究表明，在器官形成期內(nèi)經(jīng)口給予妊娠大鼠或小鼠他達(dá)拉非，暴露水平達(dá)到推薦的最大人類劑量（MRHD，20 mg/天）的 11 倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的證據(jù)。在一項(xiàng)產(chǎn)前/產(chǎn)后發(fā)育研究中，給予母體他達(dá)拉非的劑量按 AUC 達(dá)到 MRHD 的 10 倍以上時(shí)，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù) AUC，在劑量超過 MRHD 的 16 倍時(shí)，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)（見[藥理毒理]）。 另一項(xiàng)劑量水平為 60、200 和 1000 mg/kg 的大鼠出生前和出生后發(fā)育研究觀察到，出生后幼仔的生存期降低。母體毒性的未見反應(yīng)劑量（NOEL，No Observed Effect Level）為每日 200 mg/kg，而發(fā)育毒性的未見反應(yīng)劑量為每日 30 mg/kg。該劑量的暴露水平分別約是 MRHD 20 mg 時(shí)人體 AUC 的 16 倍和 10 倍。 他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物可以透過大鼠胎盤，導(dǎo)致胎仔暴露。 哺乳期婦女 風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) 他達(dá)拉非片不能用于女性。沒有關(guān)于他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在人乳中分泌、對母乳喂養(yǎng)兒童的影響或?qū)δ溉楫a(chǎn)生量的影響信息。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物在哺乳期大鼠的乳汁中可檢出，濃度大約是血漿濃度的 2.4 倍。 生育期男性和女性 不孕 根據(jù) 3 項(xiàng)成年男性研究的數(shù)據(jù)，在 10 mg 他達(dá)拉非給藥 6 個(gè)月的研究和 20 mg 他達(dá)拉非給藥 9 個(gè)月的研究中，他達(dá)拉非均降低了精子濃度。而在另一項(xiàng)他達(dá)拉非 20 mg 給藥 6 個(gè)月的研究中沒有觀察到這種作用。不論他達(dá)拉非 10 mg 或 20 mg 對睪酮、促黃體生成激素或促卵泡激素的平均濃度均無不良影響。前兩項(xiàng)研究中精子濃度降低的臨床意義尚不明確，也沒有研究評價(jià)他達(dá)拉非對男性生育力的影響。 在動(dòng)物研究中，在犬中觀察到精子發(fā)生減少，但在大鼠中未觀察到這種現(xiàn)象。

與他達(dá)拉非片發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的可能性 硝酸鹽類藥物——臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非片可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用，因此正在服用任何形式有機(jī)酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片。對于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物（見“禁忌”，“用法用量”及“藥理毒理” ）。 α-受體阻滯劑——當(dāng)PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，可能對血壓產(chǎn)生疊加作用。對他達(dá)拉非與多沙唑嗪或坦洛新合用的臨床藥理學(xué)進(jìn)行了研究（見“注意事項(xiàng)”，“用法用量”及“藥理毒理”）。 抗高血壓藥——PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非，是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。為評估他達(dá)拉非對特定的抗高血壓藥物（胺碘酮，血管緊張素II受體阻斷劑，芐氟噻嗪，依那普利和美托洛爾）的降血壓作用的影響， 進(jìn)行了臨床藥理學(xué)研究。 他達(dá)拉非與這些藥物合用后， 相對于安慰劑， 血壓略有降低 （見“注意事項(xiàng)”及“藥理毒理”）。 酒精——酒精和PDE5抑制劑他達(dá)拉非都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會升高。大量飲酒（如5個(gè)單位或更多）合并他達(dá)拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立性血壓降低，頭暈及頭痛。他達(dá)拉非不影響酒精的血漿濃度，酒精也不影響他達(dá)拉非的血漿濃度（見“注意事項(xiàng)”及“藥理毒理”）。 其它藥物對他達(dá)拉非片的作用 （見“用法用量”及“注意事項(xiàng)”）。 抗酸劑——抗酸劑（氫氧化鎂/氫氧化鋁）與他達(dá)拉非同時(shí)給藥時(shí)會降低他達(dá)拉非的表觀吸收速率，但對他達(dá)拉非的AUC沒有影響。 H2拮抗劑（如尼扎替?。c尼扎替丁合并給藥后，胃pH值顯著升高，對藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。 細(xì)胞色素P450抑制劑——他達(dá)拉非片是CYP3A4的底物， 主要由CYP3A4代謝。 研究表明抑制CYP3A4的藥物會增加他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4（如酮康唑）——相對于他達(dá)拉非20 mg單獨(dú)給藥， CYP3A4的選擇性強(qiáng)抑制劑酮康唑 （400 mg/天）能使他達(dá)拉非20 mg單次給藥的AUC增加312％，C max 增加22％。相對于他達(dá)拉非10 mg單獨(dú)給藥，酮康唑 （200 mg/天） 能使他達(dá)拉非10 mg單次給藥的AUC增加107％， C max 增加15％ （見“用法用量”） 。 盡管未對特定的相互作用進(jìn)行研究，其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能會增加他達(dá)拉非的暴露水平。 HIV 蛋白酶抑制劑— —里托那韋（500 mg或600 mg，每天兩次達(dá)穩(wěn)態(tài)），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑制劑，相對于20 mg他達(dá)拉非單次給藥，能使他達(dá)拉非20 mg單次給藥的AUC增加32％，Cmax 降低30％。利托那韋（200 mg每天兩次），相對于他達(dá)拉非20 mg單用，能使他達(dá)拉非20 mg單次給藥的AUC增加124％，Cmax 無變化。盡管尚未對特定的相互作用進(jìn)行研究，其他HIV蛋白酶抑制劑也很可能會增加他達(dá)拉非的暴露水平（見“用法用量”）。 細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑——研究表明，能夠誘導(dǎo)CYP3A4的藥物，可以降低他達(dá)拉非的暴露水平。 CYP3A4（如利福平）——利福平（600 mg/天），是CYP3A4誘導(dǎo)劑，與他達(dá)拉非10 mg單獨(dú)給藥相比，能使他達(dá)拉非的AUC降低88％， C max 降低46％。 盡管未對特定的相互作用進(jìn)行研究， 其他CYP3A4誘導(dǎo)劑，如卡馬西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能會降低他達(dá)拉非的暴露水平。無需調(diào)整劑量。他達(dá)拉非與利福平或其他CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)給藥導(dǎo)致的暴露水平降低，會降低每日一次服用他達(dá)拉非片的療效，而療效降低的幅度是未知的。 他達(dá)拉非片對其它藥物的作用 阿司匹林 — 他達(dá)拉非不會增強(qiáng)阿司匹林引起的出血時(shí)間延長。 細(xì)胞色素P450底物— 對經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）同功酶代謝的藥物，預(yù)期他達(dá)拉非片不會對其清除率具有臨床顯著性的抑制或誘導(dǎo)。研究表明，他達(dá)拉非不會抑制或誘導(dǎo)P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。 CYP1A2 （如茶堿） — 他達(dá)拉非對茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響。他達(dá)拉非與茶堿合并給藥時(shí)，會輕微增加茶堿引起的心率加快（3次/分鐘）。 CYP2C9 （如華法令） —他達(dá)拉非對S-華法令或R-華法令的AUC無顯著影響，對華法令引起的凝血酶原時(shí)間的改變也無影響。 CYP3A4（如咪達(dá)唑侖或洛伐他汀） — 他達(dá)拉非對咪達(dá)唑侖或洛伐他汀的AUC無顯著影響。 P-他蛋白（如地高辛） — 他達(dá)拉非（40 mg每日一次）聯(lián)合給藥10天，在健康受試者中對地高辛（0.25 mg/天）的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影響。

藥理作用 性刺激過程中，陰莖因/陰莖動(dòng)脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這`一反應(yīng)是通過神經(jīng)末梢和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮（NO）介導(dǎo)的，NO 刺激平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷鳥苷（cGMP，Cyclic Guanosine Monophosphate），cGMP 導(dǎo)致平滑肌松弛，增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶 5（PDE5），通過增加 cGMP 增強(qiáng)勃起功能。 PDE5 存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達(dá)拉非是 PDE5 的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發(fā)局部釋^放 NO，因此如無性刺激，他達(dá)拉非對 PDE5 的抑制無意義。 PDE5 抑制可影響陰莖海綿體和肺動(dòng)脈內(nèi)的 cGMP 濃度，在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況，減輕 BPH 癥狀的作用機(jī)制目前尚未明確。 體外研究顯示，他達(dá)拉非對 PDE5 的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。這些研究顯示他達(dá)拉非對 PDE5 的作用比對心臟、腦、血管、肝、白細(xì)胞、骨骼肌和其他臟器中 PDE1、PDE2、PDE4 和 PDE7 的作用強(qiáng) 10000 倍以上；比對心臟、血管中 PDE3 的作用強(qiáng) 10000 倍以上；比對視網(wǎng)膜中參與光傳導(dǎo)的 PDE6 的作用強(qiáng)約 700 倍；比對 PDE8、PDE9 和 PDE10 作用強(qiáng) 9000 倍以上；比對 PDE11A1 的作用強(qiáng) 14 倍，比 PDE11A4 的作用強(qiáng) 40 倍。PDE11 存在于人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。在體外，他達(dá)拉非能夠抑制重組 PDE11A1，在治療濃度下，對 PDE11A4 的活性抑制程度較低。抑制 PDE11 對于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。 毒理研究 一般毒性： 小鼠、大鼠和/犬給予他達(dá)拉非可見血管炎。當(dāng)游離他達(dá)拉非暴露量達(dá)人體最大`推薦劑量（MRHD）20 mg 時(shí)暴露量（AUC）的 2～33 倍時(shí)，小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結(jié)可見淋巴壞死和出血。當(dāng)達(dá)到 1～54 倍時(shí)，犬中彌散性動(dòng)脈炎發(fā)生率升高；12 個(gè)月犬毒性試驗(yàn)中，當(dāng)達(dá)到 14～18 倍時(shí)未見彌散性動(dòng)脈炎，2 只犬出現(xiàn)了白細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞）顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀，停藥后 2 周后恢復(fù)。 遺傳毒性： 他達(dá)拉非 Ames 試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變試驗(yàn)、人淋^巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性： 雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予他達(dá)拉非 400 mg/kg/天（以游離他達(dá)拉非暴露量計(jì)算相當(dāng)于 MRHD 的 14 或 26 倍），未見對生育力、生殖行為或生殖器官形態(tài)的影響。犬給予他達(dá)拉非連續(xù) 3～12 個(gè)月，20％～100％ 的動(dòng)物出現(xiàn)了與給藥相關(guān)的不可逆的曲細(xì)精管上皮細(xì)胞變性和萎縮， ≥ 10 mg/kg/天劑量組 40％～75％ 的動(dòng)物出現(xiàn)精子生成數(shù)量降低。游離他達(dá)拉非在未觀察到毒性反應(yīng)劑量（NOAEL）時(shí)的系統(tǒng)暴露量與 MRHD 劑量下的相似。大鼠或小鼠連續(xù) 2 年給予他達(dá)拉非 400 mg/kg/天，未見與給藥相關(guān)的睪丸變化。 妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達(dá)拉非，暴露量（AUC）達(dá) MRHD 的 11 倍時(shí)，未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。 一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，當(dāng)母體給予高于 10 倍 MRHD 暴露量（AUC）的他達(dá)拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于 16 倍 MRHD 暴露水平時(shí)，出現(xiàn)母體毒性，但存活幼仔生長和發(fā)育未受影響。 在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非 60、200 和 1000 mg/kg 劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量（NOEL）為 200 mg/kg/天（約為 MRHD 暴露量 AUC 的 16 倍），發(fā)育毒性的 NOEL 為 30 mg/kg/天（約為 MRHD 暴露量 AUC 的 10 倍）。他達(dá)拉非和/或其代謝產(chǎn)物能夠透過胎盤。 致癌性： 大鼠或小鼠 2 年致癌性試驗(yàn)中，他達(dá)拉非給藥劑量高達(dá) 400 mg/kg/天，未見致癌性。以游離他達(dá)拉非的 AUC 計(jì)算，小鼠暴露量約為人男性服用 MRHD 20 mg 時(shí)暴露量的 10 倍，雄性和雌性大鼠約分別為 14 和 26 倍。 臨床藥理 對血壓的影響 與安慰劑相比，健康男性受試者服用他達(dá)拉非 20 mg 后，仰臥位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為 1.6/0.8 mmHg）和在站立位收縮壓和舒張壓（平均最大降幅分別為 0.2/4.6 mmHg）均無顯著差別。此-外，心率也無顯著變化。 與硝酸鹽類藥物合并給藥時(shí)對血壓的影響 臨床藥理學(xué)研究表明，他達(dá)拉非（5～20 mg）可增強(qiáng)硝酸鹽的降壓作用。因此，服用任何形式硝酸鹽類藥物的患者嚴(yán)禁服用他達(dá)拉非片（見[禁忌]）。 一項(xiàng)研究評估了硝化甘油和他達(dá)拉非相互作用的程度，在服用他達(dá)拉非后的緊急情況下，可能需要服用硝化甘油。這是在 150 名男性受試者（包括患有糖尿病和/或已控制的高血壓的患者）中進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的交叉研究，患者接受每日一次 20 mg 劑量他達(dá)拉非或匹配的安慰劑共 7 天。他達(dá)拉非最后一次給藥后，在預(yù)先規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)（他達(dá)拉非給藥后 2、4、8、24、48、72 和 96 小時(shí)），單次給予受試者 0.4 mg 舌下含服硝酸甘油（NTG，Nitroglycerin）。這項(xiàng)研究是為了測定在他達(dá)拉非給藥后，何時(shí)才沒有明顯的血壓相互作用。這項(xiàng)研究觀察到給藥后的前 24 小時(shí)的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，他達(dá)拉非和 NTG 均有顯著的相互作用。在 48 小時(shí)按照大多數(shù)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，未觀察到他達(dá)拉非和 NTG 之間的相互作用，但與安慰劑相比，更多他達(dá)拉非的受試者在這一時(shí)間點(diǎn)，血壓降低幅度較大。在 48 小時(shí)后，未檢測到這一相互作用（見圖 1）。 圖 1：他達(dá)拉非 20 mg 或安慰劑最后一次給藥后 2（僅仰臥）、4、8、24、48、72 和 96 小時(shí)，舌下含服硝酸甘油引起的平均血壓最大變化（他達(dá)拉非-安慰劑，點(diǎn)估計(jì)值和 90％ CI） 因此，他達(dá)拉非片不得與硝酸鹽類藥物同時(shí)給藥。對于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的 48 小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在具備嚴(yán)·密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物（見[禁忌]）。 與α-受體阻滯劑合并給藥時(shí)對血壓的影響 6 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)研究了他達(dá)拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發(fā)生的藥物相互作用（見[用法用量]及[注意事項(xiàng)]）。其中 4 項(xiàng)研究給予每日服用α-受體阻滯劑（至少 7 天）的健康男性受試者單次劑量的他達(dá)拉非。另兩項(xiàng)研究給予每日重復(fù)給予他達(dá)拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑（至少 7 天）。 多沙唑嗪——進(jìn)行了 3 項(xiàng)他達(dá)拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學(xué)研究，多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。 第一項(xiàng)多沙唑嗪研究中在 2 個(gè)周期中采用交叉設(shè)計(jì)，給予每日一次口服多沙唑嗪 8 mg 的健康受試者單次口服劑量 20 mg 的他達(dá)拉非或安慰劑（N = 18 名受試者）。多沙唑嗪給藥至少 7 天后，同時(shí)給予多沙唑嗪和他達(dá)拉非或安慰劑（見表 5 和圖 2）。 表 5：多沙唑嗪研究 1：收縮壓的平均最大降幅（95％ CI） 圖 1：他達(dá)拉非 20 mg 或安慰劑最后一次給藥后 2（僅仰臥）、4、8、24、48、72 和 96 小時(shí)，舌下含服硝酸甘油引起的平均血壓最大變化（他達(dá)拉非-安慰劑，點(diǎn)估計(jì)值和 90％ CI） 因此，他達(dá)拉非片不得與硝酸鹽類藥物同時(shí)給藥。對于服用他達(dá)拉非片的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用他達(dá)拉非片最后一個(gè)劑量之后的 48 小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在具備嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物（見[禁忌]）。 與α-受體阻滯劑合并給藥時(shí)對血壓的影響 6 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)研究了他達(dá)拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發(fā)生的藥物相互作用（見[用法用量]及[注意事項(xiàng)]）。其中 4 項(xiàng)研究給予每日服用α-受體阻滯劑（至少 7 天）的健康男性受試者單次劑量的他達(dá)拉非。另兩項(xiàng)研究給予每日重復(fù)給予他達(dá)拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑（至少 7 天）。 多沙唑嗪——進(jìn)行了 3 項(xiàng)他達(dá)拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學(xué)研究，多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。 第一項(xiàng)多沙唑嗪研究中在 2 個(gè)周期中采用交叉設(shè)計(jì)，給予每日一次口服多沙唑嗪 8 mg 的健康受試者單次口服劑量 20 mg 的他達(dá)拉非或安慰劑（N = 18 名受試者）。多沙唑嗪給藥至少 7 天后，同時(shí)給予多沙唑嗪和他達(dá)拉非或安慰劑（見表 5 和圖 2）。 表 5：多沙唑嗪研究 1：收縮壓的平均最大降幅（95％ CI） 圖 3：多沙唑嗪研究 2（C 部分）：時(shí)間匹配的收縮壓相對于基線的平均變化 他達(dá)拉非或安慰劑給藥后 36 小時(shí)內(nèi)，每 15～30 分鐘用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）測定血壓。若在分析期內(nèi)，記錄了一個(gè)或多個(gè)收縮壓讀數(shù)<85 mmHg，或收縮壓相對于時(shí)間匹配的基線降低 > 30 mmHg，該受試者為異常者。 C 部分的 24 名受試者中，在上午 8 點(diǎn)給予他達(dá)拉非或安慰劑后 24 小時(shí)內(nèi)，16 名他達(dá)拉非組受試者為異常者，6 名安慰劑組受試者為異常者。其中，他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有 5 名和 2 名異常者是因?yàn)槭湛s壓<85 mmHg，而有 15 名和 4 名異常者是因?yàn)槭湛s壓相對于基線的降低 > 30 mmHg。 晚上 8 點(diǎn)給藥后 24 小時(shí)內(nèi)，17 名他達(dá)拉非組受試者和 7 名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中，他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有 10 名和 2 名異常者是因?yàn)槭湛s壓<85 mmHg，而有 15 名和 5 名異常者是因?yàn)槭湛s壓相對于基線的降低 > 30 mmHg。 在他達(dá)拉非組和安慰劑組中，均有其他一些受試者在 24 小時(shí)后，被判定為異常者。 對可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評估。在這項(xiàng)研究中（N = 72 名受試者），他達(dá)拉非組出現(xiàn)兩名（1 名受試者從給藥后 10 小時(shí)開始，出現(xiàn)癥狀性低血壓，持續(xù)大約 1 小時(shí)，另 1 名受試者從給藥后 11 小時(shí)開始，頭暈，并持續(xù)了 2 分鐘）。安慰劑組沒有出現(xiàn)此類不良事件。他達(dá)拉非給藥前，一名受試者在多沙唑嗪導(dǎo)入期間，出現(xiàn)嚴(yán)重事件（頭暈）。 在第三項(xiàng)多沙唑嗪研究中，健康受試者（N = 45 接受治療；37 完成）以雙周期交叉設(shè)計(jì)，接受了 28 天每日一次服用他達(dá)拉非 5 mg 或安慰劑。7 日后，多沙唑嗪的起始劑量為 1 mg，在每個(gè)周期的最后 21 天內(nèi)，逐步增加到 4 mg/天（7 天 1 mg；7 天 2 mg；7 天 4 mg 多沙唑嗪）。結(jié)果見表 7。 表 7：多沙唑嗪研究 3：收縮壓的平均最大降幅（95％ CI） 圖 3：多沙唑嗪研究 2（C 部分）：時(shí)間匹配的收縮壓相對于基線的平均變化 他達(dá)拉非或安慰劑給藥后 36 小時(shí)內(nèi)，每 15～30 分鐘用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）測定血壓。若在分析期內(nèi)，記錄了一個(gè)或多個(gè)收縮壓讀數(shù)<85 mmHg，或收縮壓相對于時(shí)間匹配的基線降低 > 30 mmHg，該受試者為異常者。 C 部分的 24 名受試者中，在上午 8 點(diǎn)給予他達(dá)拉非或安慰劑后 24 小時(shí)內(nèi)，16 名他達(dá)拉非組受試者為異常者，6 名安慰劑組受試者為異常者。其中，他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有 5 名和 2 名異常者是因?yàn)槭湛s壓<85 mmHg，而有 15 名和 4 名異常者是因?yàn)槭湛s壓相對于基線的降低 > 30 mmHg。 晚上 8 點(diǎn)給藥后 24 小時(shí)內(nèi)，17 名他達(dá)拉非組受試者和 7 名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中，他達(dá)拉非組或安慰劑組分別有 10 名和 2 名異常者是因?yàn)槭湛s壓<85 mmHg，而有 15 名和 5 名異常者是因?yàn)槭湛s壓相對于基線的降低 > 30 mmHg。 在他達(dá)拉非組和安慰劑組中，均有其他一些受試者在 24 小時(shí)后，被判定為異常者。 對可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件進(jìn)行了評估。在這項(xiàng)研究中（N = 72 名受試者），他達(dá)拉非組出現(xiàn)兩名（1 名受試者從給藥后 10 小時(shí)開始，出現(xiàn)癥狀性低血壓，持續(xù)大約 1 小時(shí)，另 1 名受試者從給藥后 11 小時(shí)開始，頭暈，并持續(xù)了 2 分鐘）。安慰劑組沒有出現(xiàn)此類不良事件。他達(dá)拉非給藥前，一名受試者在多沙唑嗪導(dǎo)入期間，出現(xiàn)嚴(yán)重事件（頭暈）。 在第三項(xiàng)多沙唑嗪研究中，健康受試者（N = 45 接受治療；37 完成）以雙周期交叉設(shè)計(jì)，接受了 28 天每日一次服用他達(dá)拉非 5 mg 或安慰劑。7 日后，多沙唑嗪的起始劑量為 1 mg，在每個(gè)周期的最后 21 天內(nèi)，逐步增加到 4 mg/天（7 天 1 mg；7 天 2 mg；7 天 4 mg 多沙唑嗪）。結(jié)果見表 7。 表 7：多沙唑嗪研究 3：收縮壓的平均最大降幅（95％ CI） 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時(shí)，手工測定血壓。他達(dá)拉非 10 mg、20 mg 組和安慰劑組分別有 2 名，2 名和 1 名異常者（在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，站立位收縮壓相對于基線降低 > 30 mmHg 的受試者）。沒有受試者的站立收縮壓<85 mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 在第二項(xiàng)坦索羅辛研究中，每日一次給予健康受試者（N = 39 接受治療；35 完成）以雙周期交叉設(shè)計(jì)，他達(dá)拉非 5 mg 或安慰劑，共 14 天。在每個(gè)周期的最后 7 天，增加了坦索羅辛 0.4 mg，每天一次。 表 9：坦索羅辛研究 2：收縮壓的平均最大降幅（95％ CI） 在坦索羅辛給藥第 1 天，第 6 天和第 7 天前 30 和 15 分鐘，以及給藥后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小時(shí)，手工測定血壓。沒有異常者（在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，站立位收縮壓相對于基線降低 > 30 mmHg 的受試者）。 一名安慰劑聯(lián)合坦索羅辛的受試者（第 7 天），以及一名他達(dá)拉非聯(lián)合坦索羅辛的受試者（第 6 天），站立位血壓<85 mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 阿夫唑嗪——在每日一次服用鹽酸阿夫唑嗪（一種腎上腺素α1A 受體阻斷劑）10 mg 緩釋片的健康受試者中，以 2 周期交叉設(shè)計(jì)，給予他達(dá)拉非 20 mg 或安慰劑單次口服給藥（N = 17 名完成的受試者）。阿夫唑嗪給藥至少 7 天后，在阿夫唑嗪給藥后 4 小時(shí)，給予他達(dá)拉非或安慰劑。 表 10：阿夫唑嗪研究：收縮壓的平均最大降幅（95％ CI） 在他達(dá)拉非或安慰劑給藥后 1、2、3、4、6、8、10、20 和 24 小時(shí)，手工測定血壓。他達(dá)拉非 20 mg 組有 1 名異常者（站立位收縮壓小于 85 mmHg）。沒有受試者在一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)站立位收縮壓較基線的降低超過 30 mmHg。沒有發(fā)生可能與血壓作用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。沒有發(fā)生昏厥。 與抗高血壓藥物合并給藥時(shí)對血壓的影響 胺碘酮——一項(xiàng)研究評估了胺碘酮（5 mg，每日一次）與他達(dá)拉非 10 mg 的相互作用。他達(dá)拉非對胺碘酮的血液濃度無影響，胺碘酮對他達(dá)拉非的血液濃度也無影響。在服用胺碘酮的受試者中，因?yàn)樗_(dá)拉非導(dǎo)致的仰臥位收縮/舒張壓相對于安慰劑的平均降幅為 3/2 mmHg。一項(xiàng)類似的研究使用他達(dá)拉非 20 mg，在服用胺碘酮的受試者中，他達(dá)拉非和安慰劑沒有臨床的顯著差異。 血管緊張素 II 受體阻滯劑（使用或不使用其他抗高血壓藥物）——這項(xiàng)研究評估了血管緊張素 II 受體阻滯劑與他達(dá)拉非 20 mg 的相互作用。研究中的受試者服用已上市的血管緊張素 II 受體阻滯劑，單用，或作為復(fù)方產(chǎn)品中的成分之一，或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥后，動(dòng)態(tài)血壓測定發(fā)現(xiàn)，他達(dá)拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為 8/4 mmHg。 芐氟噻嗪——一項(xiàng)研究評估了芐氟噻嗪（2.5 mg，每日一次）與他達(dá)拉非 10 mg 的相互作用。給藥后，在服用芐氟噻嗪的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非 10 mg 組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為 6/4 mmHg。 依那普利——一項(xiàng)研究評估了依那普利（10～20 mg，每日一次）與他達(dá)拉非 10 mg 的相互作用。給藥后，在服用依那普利的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非 10 mg 組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為 4/1 mmHg。 美托洛爾——一項(xiàng)研究評估了緩釋美托洛爾（25～200 mg，每日一次）與他達(dá)拉非 10 mg 的相互作用。給藥后，在服用美托洛爾的受試者中，與安慰劑組相比，他達(dá)拉非 10 mg 組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為 5/3 mmHg。 與酒精同時(shí)給藥時(shí)對血壓的影響 酒精和 PDE5 抑制劑，包括他達(dá)拉非，都是輕度的系統(tǒng)血管擴(kuò)張劑。在 3 項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中評價(jià)了他達(dá)拉非與酒精的相互作用。其中 2 項(xiàng)研究中，給予的酒精劑量為 0.7 g/kg，相當(dāng)于體重為 80 kg 的男性飲用 6 盎司 80 度（美制酒度）的伏特加（相當(dāng)于 180 毫升 40 度的白酒），其中一項(xiàng)研究中他達(dá)拉非的劑量為 10 mg，而另一項(xiàng)研究為 20 mg。在這兩項(xiàng)研究中，所有患者都在開始后 10 分鐘內(nèi)，飲盡全部劑量的酒精。其中一項(xiàng)研究證實(shí)了血液酒精濃度為 0.08％。在這兩項(xiàng)研究中，他達(dá)拉非合并酒精與酒精單用相比，有更多的患者發(fā)生了臨床上顯著的血壓降低。某些受試者發(fā)生了直立性頭暈，在某些患者中觀察到直立性低血壓。當(dāng)他達(dá)拉非 20 mg 與較低劑量的酒精合用時(shí)（0.6 g/kg，相當(dāng)于體重為 80 kg 的男性飲用 4 盎司 80 度（美制酒度）的伏特加（相當(dāng)于 120 毫升 40 度的白酒），在 10 分鐘內(nèi)飲盡），并未觀察到直立性低血壓，頭暈的發(fā)生率與酒精單用相似，酒精的降壓作用沒有被增強(qiáng)。 他達(dá)拉非并不會影響酒精的血漿濃度，酒精也不會影響他達(dá)拉非的血漿濃度。 對運(yùn)動(dòng)應(yīng)激測試的影響 一項(xiàng)單獨(dú)的臨床藥理學(xué)試驗(yàn)研究了他達(dá)拉非對心臟功能、血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)耐量的影響。這項(xiàng)盲態(tài)的交叉試驗(yàn)共有 23 名患有穩(wěn)定冠心病以及證實(shí)運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心臟缺血的患者。主要終點(diǎn)為心臟缺血的發(fā)生時(shí)間?？傔\(yùn)動(dòng)時(shí)間的平均差異為 3 秒（他達(dá)拉非 10 mg 減去安慰劑），沒有臨床意義。進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明，對于缺血發(fā)生時(shí)間，他達(dá)拉非不劣于安慰劑。需要注意的是，在這項(xiàng)研究中，他達(dá)拉非組受試者在運(yùn)動(dòng)后舌下含服硝化甘油，觀察到臨床顯著性的血壓降低，符合他達(dá)拉非能加強(qiáng)硝酸鹽類藥物降壓作用的性質(zhì)。 對視力的影響 采用 FarnsworthMunsell 100hue 顏色試驗(yàn)，證實(shí)了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑，可使辨色能力產(chǎn)生一過性的劑量相關(guān)性損傷（藍(lán)/綠），在接近血漿峰濃度時(shí)達(dá)到最大效應(yīng)。這一結(jié)果與抑制和視網(wǎng)膜的光傳導(dǎo)有關(guān)的 PDE6 的作用是一致的。在一項(xiàng)評估他達(dá)拉非 40 mg 單次給藥對視力影響的研究中（N = 59），沒有觀察到對視力、眼壓或瞳孔測定的影響。在所有他達(dá)拉非片的臨床研究中，色覺變化的報(bào)告罕見（<0.1％ 的患者）。 對精子特征的影響 在男性中進(jìn)行了 3 項(xiàng)試驗(yàn)，每天服用他達(dá)拉非 10 mg（連續(xù) 6 個(gè)月）和 20 mg（連續(xù) 6 個(gè)月和連續(xù) 9 個(gè)月）研究他達(dá)拉非對精子特征的影響。在這 3 項(xiàng)研究中，均未觀察到對精子形態(tài)或精子活力的不良影響。在 10 mg 他達(dá)拉非的 6 個(gè)月研究，以及 20 mg 他達(dá)拉非的 9 個(gè)月研究中，結(jié)果表明平均精子濃度相對于安慰劑有所降低，但這些差異并無臨床意義。而在 20 mg 他達(dá)拉非給藥 6 個(gè)月的研究中，并未觀察到這一效應(yīng)。此外，與安慰劑組相比，10 或 20 mg 他達(dá)拉非對生殖激素、睪酮、促黃體激素或促卵泡激素均無不良效應(yīng)。 對心臟電生理的影響 在 90 名年齡為 18～53 歲的健康男性受試者中，開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑和陽性藥（伊布利特靜脈給藥）對照的交叉研究，評價(jià) 100 mg 他達(dá)拉非單次給藥達(dá)血漿峰濃度時(shí)對 QT 間期的影響。他達(dá)拉非相對于安慰劑的平均 QTc（Fridericia QT 校正）變化為 3.5 毫秒（雙側(cè) 90％ CI = 1.9，5.1）。他達(dá)拉非相對于安慰劑的平均 QTc（個(gè)體 QT 校正）變化為 2.8 毫秒（雙側(cè) 90％ CI = 1.2，4.4）。選擇 100 mg 劑量的他達(dá)拉非（推薦最高劑量的 5 倍），是因?yàn)樵搫┝慨a(chǎn)生的暴露水平涵蓋了他達(dá)拉非與 CYP3A4 強(qiáng)抑制劑合并用藥或在腎損傷 患者中觀察到的暴露水平。在這項(xiàng)研究中，與安慰劑組相比，100 mg 他達(dá)拉非使心率平均增加 3.1 次/分鐘。

國外試驗(yàn)數(shù)據(jù) 健康受/試者中，在 2.5～20 mg 劑量范圍內(nèi)，他達(dá)拉非 AUC 隨劑量成比例地增高。每日用藥一`次，在 5 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，暴露水平大約是單次用藥后的 1.6 倍。在一項(xiàng)單獨(dú)的健康男性受試者研究中，測定了他達(dá)拉非 20 mg 單次給藥，以及 5 mg 單次和每日一次多次給藥后的平均他達(dá)拉非濃度（見圖 4）。 圖 4：他達(dá)拉非 20 mg 單次給藥以及 5 mg 單次和每日一次多次給藥后，血漿他達(dá)拉非濃度（平均值±SD） 吸收——單次口服給藥后，他達(dá)拉非在 30 分鐘～6 小時(shí)（中位時(shí)間 2 小^時(shí)）達(dá)到平均最大觀測血漿濃度（Cmax）?？诜_(dá)拉非片后的絕對生物利用度尚未明確。 他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以他達(dá)拉非片可以與或不與食物同服。 分布——口服給藥后的平均表觀分布容積約為 63 升，說明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi) 94％ 的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。 在健康受試者中，僅有不到 0.0005％ 服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。 代謝——他達(dá)拉非主要由 CYP3A4 代謝為兒茶酚代謝產(chǎn)物。兒茶酚經(jīng)過廣泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分別形成甲基兒茶酚和甲基兒茶酚葡萄糖醛酸結(jié)合物。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物為甲基兒茶酚葡萄糖醛酸。甲基兒茶酚濃度低于葡萄糖醛酸濃度的 10％。體外數(shù)據(jù)表明，觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不會產(chǎn)生藥理學(xué)活性。 消除——在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為 2.5L/小時(shí)，平均半衰期為 17.5 小時(shí)。他達(dá)拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便（約 61％ 的劑量），少部分從尿中排出（約 36％ 的劑量）。 老年人——健康老年受試者（65 歲或以上）口服他達(dá)拉非清除率較低，使得 AUC 比 19～45 歲的健康受試者高 25％，對 Cmax 沒有影響。無需根據(jù)年齡單獨(dú)調(diào)整劑量。但應(yīng)考慮到某些年齡較大的個(gè)體對藥物的靈敏度較高（見[用法用量]）。 兒童——未對 18 歲以下個(gè)體進(jìn)行他達(dá)拉非的評價(jià)（見[用法用量]）。 糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者給予他達(dá)拉非 10 mg 后，AUC 比健康受試者降低約 19％，Cmax 降低約 5％。無需調(diào)整劑量。 肝損害 在臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非給藥劑量為 10 mg，在輕度和中度肝損害受試者（Child-Pugh A 級或 B 級）的 AUC 與健康受試者相似。對肝損害的患者每日服用超過 10 mg 他達(dá)拉非-的情況，目前尚無資料。關(guān)于重度肝損害（Child-Pugh 分級 C）患者的數(shù)據(jù)有限。（見[用法用量]及[注意事項(xiàng)]）。 腎損害 在單劑量他達(dá)拉非（5～10 mg）臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的 AUC 在輕度（肌酐清除率 51～80 ml/min）或中度（肌酐清除率 31～50 ml/min）腎損害患者中增加了一倍。在進(jìn)行血液透析的終末期腎病受試者中，10 或 20 mg 他達(dá)拉非單次給藥后，Cmax 增加了 2 倍，AUC 增加了 2.7～4.1 倍。腎功能受損的受試者，總甲基兒茶酚（游離 葡萄糖醛酸化的）的暴露水平是腎功能正常者的 2～4 倍。透析（在給藥后 24～30 小時(shí)進(jìn)行）對他達(dá)拉非或代謝消除沒有影響。在一項(xiàng)劑量為 10 mg 的臨床研究（N = 28）中，中度腎損害的男性患者發(fā)生背痛作為限制性不良事件。劑量為 5 mg 時(shí)，背痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，與一般人群沒有顯著差異。在進(jìn)行透析的患者中，服用 10～20 mg 他達(dá)拉非沒有報(bào)告背痛的病例（見[用法用量]及[注意事項(xiàng)]）。 進(jìn)口藥品在中國試驗(yàn)數(shù)據(jù) 在 24 名中國健康男性受試者中開展了一項(xiàng)雙盲、平行組、安慰劑對照、單劑量他達(dá)拉非 10 mg 和 20 mg，三交叉的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，研究了中國健康男性單次服用 10 mg 或 20 mg 他達(dá)拉非的藥代動(dòng)力學(xué)特征（結(jié)果參見圖 5，表 11）。 表 11：單劑量口服 10 mg 與 20 mg 他達(dá)拉非后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的幾何平均值（CV％） 圖 5：單劑量口服 10 mg 和 20 mg 他達(dá)拉非后，血清他達(dá)拉非濃度-時(shí)間曲線 （平均值±SD）