急性期治療 體重不足70公斤的兒童和青少年用量—開(kāi)始時(shí)，鹽酸托莫西汀的每日總劑量應(yīng)約為0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為1.2mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。劑量超過(guò)1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。 對(duì)兒童和青少年，每日最大劑量不應(yīng)超過(guò)1.4mg/kg或100mg，選其中較小的一個(gè)劑量。 體重超過(guò)70公斤的兒童、青少年和成人用量—開(kāi)始時(shí)，鹽酸托莫西汀每日總劑量應(yīng)為40mg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為80mg，每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。再繼續(xù)使用2至4周后，如仍未達(dá)到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100mg，沒(méi)有數(shù)據(jù)支持在更高劑量下會(huì)增加療效。 對(duì)體重超過(guò)70kg的兒童和青少年以及成人，每日最大推薦總劑量為100mg。 維持/長(zhǎng)期治療 通常認(rèn)為ADHD患者可能需要長(zhǎng)期治療。在一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，兒科患者(6-15歲)在使用1.2-1.8mg/kg/日劑量范圍獲得應(yīng)答后，服用本品維持治療存在益處。在該試驗(yàn)中，維持治療階段的鹽酸托莫西汀劑量一般與患者在開(kāi)放研究階段獲得應(yīng)答的劑量相同。如果醫(yī)生選擇長(zhǎng)期使用鹽酸托莫西汀，應(yīng)定期評(píng)估該患者長(zhǎng)期治療的臨床獲益。 一般用藥須知 鹽酸托莫西汀可與食物同服或分開(kāi)服用。 鹽酸托莫西汀停止治療時(shí)，不需逐漸減量。 鹽酸托莫西汀膠囊不能打開(kāi)服用，應(yīng)該整粒服用。 尚未系統(tǒng)評(píng)價(jià)單次服藥劑量超過(guò)120mg或每日總劑量超過(guò)150mg的安全性。 肝功能損傷患者的劑量調(diào)節(jié)—伴肝功能不全(HI)的ADHD患者的劑量調(diào)節(jié)建議如下：中度HI患者(Child-Pugh Class B)，初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量(對(duì)不伴HI的患者)的50％。重度HI患者(Child-Pugh Class C)，初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量的25％(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下特殊人群)。 與強(qiáng)CYP2D6抑制劑聯(lián)合使用或已知的CYP2D6弱代謝型(Poor metabolizers,PM)患者用藥的劑量調(diào)節(jié)—服用強(qiáng)CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，或已知的CYP2D6 PM患者，且體重不足70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為0.5mg/kg/日；只有當(dāng)4周后癥狀未見(jiàn)改善并且初始劑量有很好的耐受性時(shí)，才增加至通常的目標(biāo)劑量1.2mg/kg/日。 服用強(qiáng)CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過(guò)70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為40mg/日，如果4周后癥狀未見(jiàn)改善并且初始劑量有很好的耐受性，僅可增加至通常的目標(biāo)劑量80mg/日。 注意缺陷/多動(dòng)障礙的診斷注意事項(xiàng)： ADHD(DSM-IV)診斷是指在7歲以前，表現(xiàn)多動(dòng)-沖動(dòng)或注意障礙癥狀，并引起功能損傷。癥狀必須是持續(xù)的、必須比同等發(fā)育水平的個(gè)體的常見(jiàn)表現(xiàn)更嚴(yán)重、必須引起有臨床意義的功能受損，如生活、學(xué)習(xí)或工作能力等受損、必須表現(xiàn)在2個(gè)或以上的場(chǎng)所，如學(xué)校(或單位)和家中。癥狀不能源于其他精神疾病。 關(guān)于ADHD的明確的病因?qū)W還不清楚，也沒(méi)有單獨(dú)的診斷性測(cè)試。充分的診斷不僅需要利用醫(yī)學(xué)的，還要運(yùn)用特殊心理學(xué)、教育和社會(huì)的資源。學(xué)習(xí)可能受到影響，也可能不受影響。診斷必須建立在患者完整的病史和全面的評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，不能僅依據(jù)DSM-Ⅳ中所要求的臨床表現(xiàn)。 對(duì)于注意障礙型，至少有下列中6個(gè)癥狀，并且必須持續(xù)至少6個(gè)月：缺少對(duì)細(xì)節(jié)的注意/粗心所致的錯(cuò)誤、缺乏持續(xù)注意力、難以認(rèn)真聽(tīng)講、不能堅(jiān)持完成任務(wù)、缺乏組織性、回避需要持久腦力活動(dòng)的任務(wù)、丟東西、容易注意分散、健忘。對(duì)于多動(dòng)-沖動(dòng)型，至少有下列中6個(gè)癥狀，并且必須持續(xù)至少6個(gè)月：坐立不安/輾轉(zhuǎn)不安、離開(kāi)座位、在不適當(dāng)?shù)膱?chǎng)合奔跑或爬上爬下、難于進(jìn)行安靜活動(dòng)、忙碌或不?；顒?dòng)、講話太多、經(jīng)常插話、很難排隊(duì)等候、干擾他人。對(duì)于混合型，應(yīng)符合注意障礙和多動(dòng)-沖動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)。 綜合治療計(jì)劃的需要： 對(duì)于這種病癥的患者，鹽酸托莫西汀是ADHD整體治療計(jì)劃的一部分，還應(yīng)包括其他方法(心理的、教育的、社會(huì)的)。對(duì)于本病癥，藥物治療可能不適合于所有患本病癥的患者。藥物治療不適用于ADHD癥狀繼發(fā)于環(huán)境因素和/或其他原發(fā)性精神疾病(包括精神病)的患者。對(duì)于被診斷為該病的兒童和青少年，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕逃潜匾模睦砩鐣?huì)干預(yù)常有幫助。當(dāng)單獨(dú)的治療方法不充分時(shí)，醫(yī)生要根據(jù)患者癥狀持續(xù)的時(shí)間和程度對(duì)其進(jìn)行藥物治療。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 臨床試驗(yàn)中5382名兒童或青少年ADHD患者及1007名成人ADHD患者服用本品。ADHD臨床試驗(yàn)期間，1625名兒童和青少年治療一年以上，2529名兒童和青少年治療超過(guò)6個(gè)月。 由于開(kāi)展臨床試驗(yàn)的條件差異較大，所以不能將一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率與另一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率直接進(jìn)行比較，可能無(wú)法反映實(shí)踐中所觀察到的不良反應(yīng)率。 兒童和青少年臨床試驗(yàn) 兒童和青少年臨床試驗(yàn)中因不良反應(yīng)停藥的原因—兒童和青少年短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，3.0％(48/1613)的托莫西汀組患者和1.4％(13/945)的安慰劑組患者因不良反應(yīng)而停藥。全部研究中(包括開(kāi)放研究和長(zhǎng)期研究)，6.3％強(qiáng)代謝型(EM)患者和11.2％弱代謝型(PM)患者因一種不良反應(yīng)而停藥。本品治療的患者中，超過(guò)1名患者報(bào)告因易激惹(0.3％，N=5)、嗜睡(0.3％，N=5)、攻擊性(0.2％，N=4)、惡心(0.2％，N=4)、嘔吐(0.2％，N=4)、腹痛(0.2％，N=4)、便秘(0.1％，N=2)、疲乏(0.1％，N=2)、感覺(jué)異常(0.1％，N=2)、頭痛(0.1％，N=2)而停藥。 癲癇發(fā)作—本品尚未在兒科癲癇患者中進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)評(píng)估，這是因?yàn)樯鲜兄爱a(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中將這些患者排除。臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃中，0.2％(12/5073)的兒童出現(xiàn)癲癇發(fā)作，平均年齡10歲(范圍6～16歲)。臨床試驗(yàn)中弱代謝型患者癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)為0.3％(1/293)，而強(qiáng)代謝型患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)為0.2％(11/4741)。 兒童和青少年短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中的常見(jiàn)不良反應(yīng)—表2列出了與服用本品相關(guān)(發(fā)生率2％或更高)且在安慰劑治療患者中未見(jiàn)相應(yīng)發(fā)生率的常見(jiàn)不良反應(yīng)(托莫西汀組發(fā)生率大于安慰劑組)。除了表2中根據(jù)統(tǒng)計(jì)意義Breslow-day測(cè)試選擇的某些特定不良反應(yīng)的BID及QD試驗(yàn)結(jié)果外，其他BID試驗(yàn)與QD試驗(yàn)的結(jié)果均相似。托莫西汀治療組患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(發(fā)生率5％或更高，至少是安慰劑組的2倍，BID給藥或QD給藥)為惡心、嘔吐、疲乏、食欲下降、腹痛和嗜睡(見(jiàn)表1和表2)。 ADHD臨床試驗(yàn)(對(duì)照試驗(yàn)和非對(duì)照試驗(yàn))的補(bǔ)充數(shù)據(jù)顯示，大約5％-10％的兒科患者可能出現(xiàn)心率(≥20次/分鐘)或血壓(≥15～20mmHg)的重要臨床變化。 表1：兒童和青少年短期試驗(yàn)(最長(zhǎng)18周)中托莫西汀相關(guān)的常見(jiàn)治療期間不良反應(yīng) a 至少2％托莫西汀治療患者報(bào)告出現(xiàn)反應(yīng)，且多于安慰劑組。下列反應(yīng)未達(dá)到本標(biāo)準(zhǔn)，但托莫西汀治療患者報(bào)告的反應(yīng)人數(shù)多于安慰劑組，且可能與使用托莫西汀治療有關(guān)：血壓升高，早醒(終期失眠癥)，潮紅，瞳孔放大，竇性心動(dòng)過(guò)速，乏力，心悸，情緒波動(dòng)，便秘，消化不良。至少2％托莫西汀治療患者報(bào)告發(fā)生下列反應(yīng)，且人數(shù)等于或少于安慰劑組患者：咽喉疼痛，失眠(失眠包括：失眠、入睡困難、睡眠維持困難)。下列反應(yīng)未達(dá)到本標(biāo)準(zhǔn)，但顯示出劑量相關(guān)的統(tǒng)計(jì)意義：瘙癢。 b 腹痛包括：上腹痛、腹痛、胃部不適、腹部不適、上腹部不適。 c 嗜睡包括：鎮(zhèn)靜，嗜睡。 表2：兒童和青少年短期試驗(yàn)(最長(zhǎng)18周)中托莫西汀相關(guān)的常見(jiàn)治療期間不良反應(yīng) a 腹痛包括：上腹痛、腹痛、胃部不適、腹部不適、上腹部不適。 b 便秘在Breslow-Day測(cè)試中未達(dá)統(tǒng)計(jì)意義，但因藥理學(xué)情況而包含在表中。 c 情緒波動(dòng)在Breslow-Day測(cè)試中未達(dá)0.05統(tǒng)計(jì)意義水平，但p值＜0.1(趨勢(shì))。 至少2％的兒童和青少年CYP2D6 PM患者出現(xiàn)下列不良反應(yīng)，且PM患者的發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著高于CYP2D6 EM患者：失眠(PM患者11％，EM患者6％)；體重降低(PM患者7％，EM患者4％)；便秘(PM患者7％，EM患者4％)；抑郁1(PM患者7％，EM患者4％)；震顫(PM患者5％，EM患者1％)；表皮脫落(PM患者4％，EM患者2％)；睡眠維持困難(PM患者3％，EM患者1％)，結(jié)膜炎(PM患者3％，EM患者1％)；暈厥(PM患者3％，EM患者1％)；早醒(PM患者2％，EM患者1％)；瞳孔放大(PM患者2％，EM患者1％)；鎮(zhèn)靜(PM患者4％，EM患者2％)。 1抑郁包括：抑郁、重度抑郁、抑郁癥狀、抑郁情緒、煩躁不安。 成人臨床試驗(yàn) 成人短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中因不良反應(yīng)停藥的原因—成人短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，11.3％(61/541)托莫西汀組患者和3.0％(12/405)安慰劑組患者因不良反應(yīng)停藥。托莫西汀治療患者中，1名以上患者報(bào)告因失眠(0.9％，N=5)、惡心(0.9％，N=5)、胸痛(0.6％，N=3)、疲乏(0.6％，N=3)、焦慮(0.4％，N=2)、勃起功能障礙(0.4％，N=2)、情緒波動(dòng)(0.4％，N=2)、緊張不安(0.4％，N=2)、心悸(0.4％，N=2)或尿潴留(0.4％，N=2)而停藥。 癲癇發(fā)作—本品尚未在成年癲癇患者中進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)評(píng)估，這是因?yàn)樯鲜兄爱a(chǎn)品的臨床試驗(yàn)將這些患者排除了。臨床研究過(guò)程中，0.1％(1/748)成年患者報(bào)告發(fā)生癲癇發(fā)作。這些臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有弱代謝型患者(0/43)報(bào)告癲癇發(fā)作，而強(qiáng)代謝型患者的癲癇發(fā)作率為0.1％(1/705)。 成人短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中的常見(jiàn)不良反應(yīng)—表4列出了與服用托莫西汀相關(guān)(發(fā)生率2％或更高)且在安慰劑治療患者中未見(jiàn)相應(yīng)發(fā)生率的常見(jiàn)不良反應(yīng)(托莫西汀的發(fā)生率大于安慰劑)。托莫西汀治療患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(發(fā)生率5％或更高，至少是安慰劑組患者的2倍)為便秘、口干、惡心、食欲下降、頭暈、勃起功能障礙、排尿躊躇(見(jiàn)表3)。 ADHD臨床試驗(yàn)(對(duì)照試驗(yàn)和非對(duì)照試驗(yàn))的補(bǔ)充數(shù)據(jù)顯示，大約5％到10％的成年患者可能出現(xiàn)心率(≥20次/分鐘)或血壓(≥15～20mmHg)的重要臨床變化。 表3：成人短期試驗(yàn)(最長(zhǎng)25周)中托莫西汀相關(guān)的常見(jiàn)治療期間不良反應(yīng) a 至少2％托莫西汀治療患者報(bào)告出現(xiàn)不良反應(yīng)，且多于安慰劑治療患者。下列反應(yīng)未達(dá)本標(biāo)準(zhǔn)，但報(bào)告人數(shù)托莫西汀治療患者多于安慰劑治療患者，且可能與托莫西汀治療有關(guān)：四肢厥冷、心動(dòng)過(guò)速、前列腺炎、睪丸疼痛、性高潮異常、腸胃氣脹、乏力、感覺(jué)寒冷、肌肉痙攣、味覺(jué)障礙、激越、坐立不安、尿急、尿頻、瘙癢、蕁麻疹、潮紅、震顫、月經(jīng)不規(guī)律、皮疹及尿潴留。至少2％托莫西汀治療患者報(bào)告下列反應(yīng)，且人數(shù)等于或少于安慰劑治療患者：焦慮、腹瀉、背痛、頭痛及咽喉疼痛。 b 腹痛包括：上腹痛、腹痛、胃部不適、腹部不適、上腹部不適。 c 嗜睡包括：鎮(zhèn)靜、嗜睡。 d 失眠包括：失眠、入睡困難、睡眠維持困難和早醒。 e 排尿躊躇包括：排尿躊躇、尿流減弱。 f 以全部男性人數(shù)為基礎(chǔ)(STRATTERA，N=943；安慰劑，N=869)。 g 以全部女性人數(shù)為基礎(chǔ)(STRATTERA，N=754；安慰劑，N=691)。 以下不良事件發(fā)生在至少2％的成年CYP2D6弱代謝(PM)患者中，且在PM患者中的頻率高于CYP2D6強(qiáng)代謝(EM)患者，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：視力模糊(PM患者4％，EM患者1％)；口干(PM患者35％，EM患者17％)；便秘(PM患者11％，EM患者7％)；緊張不安(PM患者5％，EM患者2％)；食欲下降(PM患者23％，EM患者15％)；震顫(PM患者5％，EM患者1％)；失眠(PM患者19％，EM患者11％)；睡眠障礙(PM患者7％，EM患者3％)；睡眠維持困難(PM患者5％，EM患者3％)；早醒(PM患者3％，EM患者1％)；尿潴留(PM患者6％，EM患者1％)；勃起功能障礙(PM患者21％，EM患者9％)；射精障礙(PM患者6％，EM患者2％)；多汗(PM患者15％，EM患者7％)；四肢厥冷(PM患者3％，EM患者1％)。 男性與女性性功能障礙—托莫西汀似乎使部分患者的性功能受到損害。大多數(shù)臨床試驗(yàn)均未對(duì)性欲、性表現(xiàn)和性滿(mǎn)意度等方面的變化進(jìn)行很好的評(píng)估，因?yàn)檫@些方面需要特別加以注意，且患者和醫(yī)生均不太愿意討論這些內(nèi)容。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所引用的不良性體驗(yàn)和性表現(xiàn)發(fā)生率估值有可能低于實(shí)際發(fā)生率。表3列出安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中至少2％服用托莫西汀的患者報(bào)告的性副作用。 尚無(wú)足夠的嚴(yán)格試驗(yàn)對(duì)使用托莫西汀治療造成的性功能障礙進(jìn)行調(diào)查。在難以準(zhǔn)確了解與使用托莫西汀相關(guān)的性功能障礙風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，醫(yī)生應(yīng)常規(guī)性地詢(xún)問(wèn)這類(lèi)可能的副作用情況。 上市后自發(fā)報(bào)告 本品批準(zhǔn)使用后，已發(fā)現(xiàn)下列不良反應(yīng)。除非另有說(shuō)明，這些不良反應(yīng)在成年人、兒童和青少年中均有發(fā)生。由于這些不良反應(yīng)來(lái)自規(guī)模不確定人群的自發(fā)性報(bào)告，所以不一定能準(zhǔn)確估測(cè)其實(shí)際發(fā)生率，或不太可能與藥物使用建立因果關(guān)系。 心血管系統(tǒng)—QT間期延長(zhǎng)，暈厥。 外周血管影響—雷諾現(xiàn)象。 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)—昏睡。 骨骼肌肉系統(tǒng)—橫紋肌溶解。 各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病—感覺(jué)減退；感覺(jué)異常(兒童和青少年)；感覺(jué)障礙；抽動(dòng)。 精神病類(lèi)—抑郁和抑郁情緒，焦慮，性欲改變。 癲癇發(fā)作—上市后已報(bào)告發(fā)生癲癇發(fā)作。上市后的發(fā)作案例包括原已存在癲癇癥的患者、被認(rèn)為具備發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)因素的患者以及沒(méi)有發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)因素史或無(wú)確定的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。由于ADHD患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)背景不確定，所以很難準(zhǔn)確評(píng)估托莫西汀與癲癇發(fā)作之間的關(guān)系。 皮膚及皮下組織類(lèi)疾病—脫發(fā)，多汗。 泌尿生殖系統(tǒng)—男性骨盆疼痛、排尿躊躇(兒童和青少年)，尿潴留(兒童和青少年)。

過(guò)敏 鹽酸托莫西汀禁用于已知對(duì)托莫西汀或?qū)υ摦a(chǎn)品的其它成分過(guò)敏的患者。 單胺氧化酶抑制劑(MAOI) 鹽酸托莫西汀不應(yīng)與MAOI合用，或在停用MAOI兩周內(nèi)使用。同樣，MAOI治療不應(yīng)在停用鹽酸托莫西汀兩周內(nèi)開(kāi)始。已有報(bào)道稱(chēng)，其它影響腦內(nèi)單胺濃度的藥物與MAOI合用可引起嚴(yán)重的、有時(shí)會(huì)致命的反應(yīng)(包括高熱、強(qiáng)直、肌陣攣、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定，可能出現(xiàn)生命體征的快速波動(dòng)，以及精神狀態(tài)改變，包括可發(fā)展為譫妄和昏迷的極度激越)。有些病例表現(xiàn)出類(lèi)似神經(jīng)阻滯劑所致的惡性綜合征的特點(diǎn)。這類(lèi)反應(yīng)可能在這些藥物同時(shí)使用或清洗期過(guò)短時(shí)發(fā)生。 狹角型青光眼 在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加瞳孔擴(kuò)大的危險(xiǎn)有關(guān)，因此，本品不推薦在患有狹角型青光眼的患者中使用。 嗜鉻細(xì)胞瘤 已有嗜鉻細(xì)胞瘤或有嗜鉻細(xì)胞瘤病史的患者服用本品后報(bào)告嚴(yán)重反應(yīng)，包括血壓升高和心動(dòng)過(guò)速。因此，鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于嗜鉻細(xì)胞瘤或有嗜鉻細(xì)胞瘤病史的患者。 嚴(yán)重的心血管疾病 鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于患有嚴(yán)重心血管疾病的患者，如果這些患者出現(xiàn)臨床意義的血壓升高或心率增加(如，血壓增加15-20mmHg或心率增加20次/分鐘)，可能會(huì)使其病情惡化。

自殺觀念 在患有注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)的兒童或青少年中進(jìn)行的短期研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸托莫西汀膠囊的使用增加了產(chǎn)生自殺觀念的風(fēng)險(xiǎn)。在兒童和青少年中進(jìn)行的關(guān)于鹽酸托莫西汀膠囊的短期(6到18周)，安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)聯(lián)合分析顯示：那些接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者在治療的早期具有更高的產(chǎn)生自殺觀念的風(fēng)險(xiǎn)。12項(xiàng)試驗(yàn)(關(guān)于ADHD的11項(xiàng)試驗(yàn)和遺尿癥的1項(xiàng)試驗(yàn))共計(jì)超過(guò)2200名患者(包括1357名接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者，和851名接受安慰劑治療的患者)。在接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者中，其產(chǎn)生自殺觀念的平均風(fēng)險(xiǎn)為0.4％(5/1357患者)，而使用安慰劑治療的患者沒(méi)有這一風(fēng)險(xiǎn)。在這些約2200名患者中，有1名使用鹽酸托莫西汀膠囊的患者出現(xiàn)自殺企圖。但在所有的試驗(yàn)中沒(méi)有自殺事件發(fā)生。所有的事件均發(fā)生在12歲及以下的兒童、治療的第一個(gè)月內(nèi)。在兒科患者中產(chǎn)生自殺觀念風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論是否可以外推到長(zhǎng)期使用中還不清楚。一個(gè)相似的分析在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療ADHD或抑郁癥(MDD)患者中進(jìn)行，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與鹽酸托莫西汀膠囊使用相關(guān)的產(chǎn)生自殺觀念或行為風(fēng)險(xiǎn)的增加。 所有使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者應(yīng)該對(duì)其自殺傾向，臨床癥狀的惡化以及異常的行為改變進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控和密切的觀察，特別是在藥物治療的最初幾個(gè)月，或在劑量改變時(shí)(減少或增加)。 使用鹽酸托莫西汀膠囊治療后，有報(bào)告下列癥狀：焦慮，激越，驚恐發(fā)作，失眠，易激惹，敵意，攻擊行為，沖動(dòng)，靜坐不能(精神運(yùn)動(dòng)性不安)，輕躁狂和躁狂。盡管這些癥狀的出現(xiàn)與自殺沖動(dòng)出現(xiàn)之間沒(méi)有因果關(guān)聯(lián)，但這些癥狀可能預(yù)示自殺觀念的出現(xiàn)。因此，應(yīng)該對(duì)使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者出現(xiàn)這些癥狀進(jìn)行觀察。 關(guān)注治療過(guò)程中出現(xiàn)的變化，包括患者出現(xiàn)的可能自殺觀念或出現(xiàn)自殺觀念的先兆，特別是如果癥狀加重或突然發(fā)作，或患者出現(xiàn)現(xiàn)有癥狀外的癥狀時(shí)，可能需要停止藥物的使用。 接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者的家庭成員和護(hù)理人員應(yīng)該警惕患者出現(xiàn)激越，易激惹，異常的行為改變，以及其他如上描述的癥狀和自殺觀念的出現(xiàn)時(shí)對(duì)患者實(shí)施監(jiān)控，并立即向醫(yī)療服務(wù)提供者報(bào)告這些癥狀?；颊叩募彝コ蓡T和護(hù)理人員應(yīng)在日常生活中進(jìn)行觀測(cè)。 嚴(yán)重肝臟損傷 上市后報(bào)告顯示鹽酸托莫西汀能導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能受損。盡管在有大約6000名患者參加的臨床試驗(yàn)中并沒(méi)有觀察到發(fā)生肝功能受損的病例，但在上市后經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告了極罕見(jiàn)的被認(rèn)為很可能或可能與使用本品有關(guān)的且有臨床意義的肝損傷病例。已經(jīng)報(bào)告罕見(jiàn)的肝功能衰竭病例，包括1例導(dǎo)致肝移植的病例。由于可能存在“報(bào)道不足”的問(wèn)題，對(duì)于此類(lèi)事件的發(fā)生率很難有精確的估計(jì)。已報(bào)告的肝功能受損病例多數(shù)發(fā)生在開(kāi)始服用本品120天內(nèi)，一些患者出現(xiàn)顯著的肝酶升高[＞20×正常上限(ULN)]及黃疸伴膽紅素水平顯著升高(＞2×ULN)，并在停藥后恢復(fù)。其中一名患者出現(xiàn)以肝酶升高達(dá)到40倍正常值上限和黃疸伴膽紅素升高達(dá)12倍正常值上限為顯著特征的肝損傷，再次給藥后發(fā)生相似情況，停藥后的隨訪期內(nèi)恢復(fù)正常，從而表明鹽酸托莫西汀可能會(huì)導(dǎo)致肝損傷。這樣的反應(yīng)可能在開(kāi)始治療后幾個(gè)月出現(xiàn)，但實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可能在停藥后數(shù)周內(nèi)顯示持續(xù)惡化。上述患者的肝功能均已恢復(fù)，沒(méi)有進(jìn)行肝移植。 在患者出現(xiàn)黃疸或其實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示肝功能受損時(shí)應(yīng)停止使用鹽酸托莫西汀，并不能重新用藥。當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能障礙的最初癥狀和體征(如：瘙癢，尿色深，黃疸，右上腹壓痛或難以解釋的“流感樣”癥狀)時(shí)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查以確定肝酶值。 嚴(yán)重的心血管事件 突然死亡和既往存在的心臟結(jié)構(gòu)異?；蚱渌麌?yán)重的心臟問(wèn)題 兒童和青少年—具有心臟結(jié)構(gòu)異?；蚱渌麌?yán)重心臟問(wèn)題的兒童和青少年患者中已經(jīng)報(bào)告服用鹽酸托莫西汀常用劑量治療相關(guān)的突然死亡。盡管一些嚴(yán)重的心臟問(wèn)題增加突然死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但是已知具有心臟結(jié)構(gòu)異常、心肌癥、嚴(yán)重的心率異?；蚱渌麌?yán)重心臟問(wèn)題的兒童和青少年患者一般不應(yīng)該使用本品，這些情況可能更易增加托莫西汀對(duì)去甲腎上腺素的作用。 成人—服用常規(guī)劑量托莫西汀的成人ADHD患者已有報(bào)告出現(xiàn)突然死亡、卒中和心肌梗死。盡管托莫西汀在這些成人事件中所起的作用尚不可知，但是相對(duì)于兒童，成人更可能具有嚴(yán)重的心臟結(jié)構(gòu)異常、心肌癥、嚴(yán)重的心率異常、冠狀動(dòng)脈疾病或其他嚴(yán)重心臟問(wèn)題。具有臨床顯著的心臟異常的成年患者應(yīng)該考慮不使用本品。 正在服用托莫西汀的患者應(yīng)該評(píng)估心血管狀況 考慮服用托莫西汀治療的兒童、青少年或成人患者應(yīng)該具有詳細(xì)病史記錄(包括猝死或心室性心律失常的家族病史檢查)和進(jìn)行體檢以評(píng)價(jià)是否存在心臟疾病，如果發(fā)現(xiàn)(如心電圖和超聲心動(dòng)圖)這些疾病跡象，則需要進(jìn)一步進(jìn)行心臟評(píng)價(jià)。服用托莫西汀期間，出現(xiàn)壓力性胸痛、不能解釋的昏厥或其他可能表明心臟疾病的癥狀的患者應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行心臟評(píng)價(jià)。 對(duì)血壓和心率的影響 因?yàn)辂}酸托莫西汀可使血壓和心率增高，因此，患高血壓、心動(dòng)過(guò)速、心血管或腦血管疾病的患者使用時(shí)應(yīng)注意。鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于患有嚴(yán)重心臟或血管疾病的患者，如果這些患者出現(xiàn)臨床意義的血壓升高或心率增加，可能會(huì)使其病情惡化。在治療前、鹽酸托莫西汀劑量增加時(shí)和治療中應(yīng)定期測(cè)量脈搏和血壓以監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的具有臨床意義的增加。 下表提供了出現(xiàn)下述情況的患者(兒童和成人)比例(短期、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn))：舒張期血壓增加≥15mmHg、收縮期血壓增加≥20mmHg、心率增加≥20bpma。 a 縮寫(xiě)：bpm=次/分鐘；DBP=舒張期血壓；HR=心率；mmHg=毫米汞柱；SBP=收縮期血壓 b 臨床試驗(yàn)期間，所有時(shí)間點(diǎn)滿(mǎn)足閾值要求的患者比例。 在兒科安慰劑對(duì)照注冊(cè)研究中，相對(duì)于安慰劑組的0％(0/934)，在鹽酸托莫西汀組心動(dòng)過(guò)速不良事件的發(fā)生率為0.3％(5/1597)。平均的心率增快在強(qiáng)代謝(EM)患者中為5.0次/分種，在弱代謝(PM)患者中為9.4次/分鐘。 在一項(xiàng)明確了EM/PM狀態(tài)的成人臨床試驗(yàn)中，PM患者的平均心率增加顯著高于EM患者(11次/分與7.5次/分)。在一些PM患者中心率影響具有臨床意義。 在成人的安慰劑對(duì)照注冊(cè)研究中，心動(dòng)過(guò)速不良事件在安慰劑組為0.5％(2/402)，在鹽酸托莫西汀治療組為1.5％(8/540)。 在一項(xiàng)明確了EM/PM狀態(tài)的成人臨床試驗(yàn)中，PM患者中舒張期血壓相對(duì)于基線的平均變化高于EM患者(4.21與2.13mmHg)，收縮期血壓相對(duì)于基線的平均變化也高于EM患者(PM：2.75與EM：2.40mmHg)。在一些PM患者中血壓影響具有臨床意義。 在使用鹽酸托莫西汀的患者中有出現(xiàn)體位性低血壓和暈厥的報(bào)道。在兒童和青少年臨床研究中，接受鹽酸托莫西汀的患者中有0.2％(12/5596)出現(xiàn)體位性低血壓，0.8％(46/5596)的患者出現(xiàn)暈厥。在短期兒童和青少年注冊(cè)研究中，接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有1.8％(6/340)出現(xiàn)體位性低血壓癥狀，安慰劑組為0.5％(1/207)。短期兒童和青少年安慰劑對(duì)照注冊(cè)研究中未報(bào)道出現(xiàn)暈厥。使用鹽酸托莫西汀應(yīng)注意可能使患者出現(xiàn)低血壓，或突然的心率或血壓變化的相關(guān)情況。 出現(xiàn)新的精神病性或躁狂癥狀 之前沒(méi)有精神疾病史或躁狂的兒童和青少年患者出現(xiàn)的給藥相關(guān)精神疾病癥狀或躁狂癥狀(如幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)或躁狂)，可能由常規(guī)劑量的托莫西汀引起。如果發(fā)生這些癥狀，需考慮相關(guān)的原因并停藥。在多項(xiàng)短期、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，托莫西汀組患者中0.2％(1939名患者暴露于托莫西汀常規(guī)劑量幾周后，4名患者出現(xiàn)反應(yīng))出現(xiàn)這些癥狀，1056名安慰劑組患者中沒(méi)有出現(xiàn)這些癥狀。 篩選雙相情感障礙患者 通常，應(yīng)該給予治療ADHD并伴有雙相情感障礙的患者特別的關(guān)注，這是因?yàn)閷?duì)于具有雙相情感障礙風(fēng)險(xiǎn)的患者在治療時(shí)可能會(huì)誘發(fā)混合型發(fā)作或躁狂發(fā)作。對(duì)于以上描述的任何一種癥狀是否代表這種轉(zhuǎn)變還不得而知。然而，在開(kāi)始接受鹽酸托莫西汀膠囊治療前，應(yīng)該對(duì)伴隨有抑郁癥狀的患者進(jìn)行充分的篩查以確定患者是否具有發(fā)生雙相情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)。篩查包括：詳細(xì)的精神病史，包括自殺，雙相情感障礙和抑郁的家族史。 攻擊行為或敵意 應(yīng)注意監(jiān)察ADHD患者接受治療后其攻擊行為或敵意的出現(xiàn)或惡化。在兒童和青少年ADHD患者中容易觀察到攻擊行為或敵意。在兒科短期對(duì)照試驗(yàn)中，21/1308名(1.6％)接受托莫西汀治療的患者與9/806名(1.1％)接受安慰劑治療的患者自發(fā)報(bào)告治療后出現(xiàn)的敵意相關(guān)不良事件(總風(fēng)險(xiǎn)比例為1.33[95％置信區(qū)間，0.67-2.64—沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義])。在成人安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，6/1697名(0.35％)接受托莫西汀治療的患者與4/1560名(0.26％)接受安慰劑治療的患者自發(fā)報(bào)告治療后出現(xiàn)的敵意相關(guān)不良事件(總風(fēng)險(xiǎn)比例為1.38[95％置信區(qū)間，0.39-4.88—沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義])。盡管這一事件的報(bào)告并不是表明本品能夠引起攻擊行為或敵意的結(jié)論性證據(jù)，但在兒童、青少年和成人患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，托莫西汀組出現(xiàn)該事件的頻率更高。 過(guò)敏事件 在服用鹽酸托莫西汀的患者中，偶有報(bào)告過(guò)敏反應(yīng)，包括過(guò)敏性反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹和皮疹。 對(duì)排尿的影響 在成人ADHD對(duì)照研究中，接受托莫西汀治療的患者中分別有1.7％(9/540)出現(xiàn)尿潴留，5.6％(30/540)出現(xiàn)排尿不暢，安慰劑組中分別為0％(0/402)和0.5％(2/402)。托莫西汀組中有2名出現(xiàn)尿潴留的成人患者退出研究，而安慰劑組沒(méi)有。出現(xiàn)尿潴留和排尿不暢認(rèn)為與托莫西汀有潛在的關(guān)聯(lián)。 陰莖持續(xù)勃起癥 服用本品的兒科和成人患者的上市后報(bào)告中，已經(jīng)報(bào)告出現(xiàn)罕有的陰莖持續(xù)勃起癥，定義為疼痛或非疼痛陰莖勃起持續(xù)超過(guò)4小時(shí)。在一些事件的跟進(jìn)中，勃起癥狀在停用藥物后解決。疑似的陰莖持續(xù)勃起癥需要及時(shí)治療。 對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響 在幾個(gè)開(kāi)放試驗(yàn)中將受試者體重和身高的變化與標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行比較從而總結(jié)出鹽酸托莫西汀膠囊對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的長(zhǎng)期影響。一般來(lái)說(shuō)，在經(jīng)過(guò)最初的9－12個(gè)月的鹽酸托莫西汀治療之后，兒科患者的體重和身高的增長(zhǎng)落后于根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)人群預(yù)計(jì)的值。當(dāng)治療達(dá)3年時(shí)，體重的增長(zhǎng)開(kāi)始回彈，平均增長(zhǎng)17.9公斤，比根據(jù)基線數(shù)據(jù)的預(yù)計(jì)值高0.5公斤。身高方面，在經(jīng)過(guò)12個(gè)月的治療之后，身高的增長(zhǎng)趨于穩(wěn)定，治療達(dá)3年時(shí)，患者身高平均增長(zhǎng)19.4厘米，比根據(jù)基線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)值低0.4厘米。(見(jiàn)下圖1) 圖1：患者接受鹽酸托莫西汀膠囊治療3年期間平均體重和身高的百分比的經(jīng)時(shí)曲線 這種生長(zhǎng)模式大致相同，與患者接受治療時(shí)的發(fā)育程度無(wú)關(guān)。尚未進(jìn)入青春期的兒童患者(女孩≤8歲，男孩≤9歲)接受治療三年后體重平均增長(zhǎng)2.1公斤，身高平均增長(zhǎng)1.2厘米，低于預(yù)計(jì)值；已經(jīng)處于青春期(女孩＞8歲至≤13歲，男孩＞9歲至≤14歲)或青春期后期(女孩＞13歲，男孩＞14歲)的兒科患者接受治療三年后體重和身高的平均增長(zhǎng)值接近或超過(guò)預(yù)計(jì)值。 對(duì)于強(qiáng)代謝和弱代謝的患者(EMs，PMs)，生長(zhǎng)發(fā)育的模式相似。接受治療2年后，弱代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計(jì)值少2.4公斤和1.1厘米，強(qiáng)代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計(jì)值少0.2公斤和0.4厘米。 在短期對(duì)照試驗(yàn)中(9周以?xún)?nèi))，接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者體重平均減少0.4公斤，身高平均增長(zhǎng)0.9厘米，而接受安慰劑的患者體重平均增長(zhǎng)1.5公斤，身高平均增長(zhǎng)1.1厘米。在一項(xiàng)固定劑量對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)于對(duì)照組，0.5mg/kg/日劑量組，1.2mg/kg/日劑量組和1.8mg/kg/日劑量組，分別各有1.3％，7.1％，19.3％和29.1％的患者體重至少減少3.5％。 在鹽酸托莫西汀膠囊的治療過(guò)程中應(yīng)對(duì)患者的生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 實(shí)驗(yàn)室檢查 不需要常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。 CYP2D6代謝—服用鹽酸托莫西汀后，相對(duì)于CYP2D6強(qiáng)代謝(EM)者，弱代謝(PM)者的AUC會(huì)高10倍，最大血漿濃度會(huì)高5倍。大約7％的高加索人為PM。實(shí)驗(yàn)室檢查能夠鑒定CYP2D6 PM。在PM的血漿水平與給予CYP2D6強(qiáng)抑制劑后相近。在PM中高的血漿水平會(huì)導(dǎo)致服用鹽酸托莫西汀后的不良反應(yīng)率較高(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。 聯(lián)合使用強(qiáng)CYP2D6抑制劑或已知的CYP2D6 PM患者用藥 托莫西汀主要通過(guò)CYP2D6途徑被代謝為4-羥托莫西汀。當(dāng)聯(lián)合使用強(qiáng)CYP2D6抑制劑(如帕羅西汀，氟西汀和奎尼丁)或已知的CYP2D6 PM患者用藥時(shí)，有必要調(diào)節(jié)鹽酸托莫西汀的劑量(見(jiàn)[用法用量]和[藥物相互作用])。 特殊人群 肝功能不全者—與正常人群相比，伴中度(Child-Pugh Class B)(2倍增高)和重度(Child-Pugh Class C)(4倍增高)肝功能不全的EM患者,托莫西汀的暴露量(AUC)增高。建議對(duì)中度或重度肝功能不全的患者調(diào)整劑量。 腎功能不全者—與正常人群相比，患終末期腎臟疾病的EM患者，具有較高的托莫西汀暴露量(約增高65％)，但根據(jù)體重對(duì)劑量校正后，與前者沒(méi)有差異。因此，對(duì)終末期腎臟疾病的患者或嚴(yán)重程度稍低的腎功能不全的ADHD患者，可給予常規(guī)劑量的鹽酸托莫西汀。 性別—性別不影響托莫西汀的分布。 種族—種族不影響托莫西汀的分布(除PM在高加索人中較普遍這一因素)。 伴有共病的患者 伴抽動(dòng)障礙和Tourette綜合征的ADHD患者—在一項(xiàng)18周雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中隨機(jī)入組年齡為7-17歲的148名兒科患者，這些患者DSM-IV診斷為ADHD伴抽動(dòng)障礙，其中大多數(shù)(80％)診斷為T(mén)ourette綜合征(Tourette綜合征：116名患者；慢性運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)障礙：29名患者)，可變劑量范圍為0.5-1.5mg/kg/日(平均劑量1.3mg/kg/日)的托莫西汀與安慰劑相當(dāng)。非劣效分析揭示托莫西汀沒(méi)有加重這些患者的抽動(dòng)，通過(guò)耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表總分(YGTSS)確證這些患者的抽動(dòng)情況。進(jìn)入短期治療階段的148名患者中103名患者(69.6％)停止研究。托莫西汀組(76名患者中的38名，50.0％)和安慰劑組(72名患者中的45名，62.5％)停藥的主要原因?yàn)槿狈Ο熜?，多?shù)患者于第12周停藥。CGI-S≥4的患者首次訪視時(shí)符合“臨床未應(yīng)答”標(biāo)準(zhǔn)(CGI-S與基線相同或增加)并進(jìn)入托莫西汀開(kāi)放階段。已有上市后的抽動(dòng)報(bào)告。 伴焦慮癥狀和焦慮障礙的ADHD患者—在兩項(xiàng)上市后、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，已經(jīng)證實(shí)ADHD并存焦慮障礙的患者服用本品沒(méi)有加重焦慮。 在一項(xiàng)12周雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中隨機(jī)入組年齡為8-17歲的176名患者，這些患者符合ADHD的DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)以及具有單獨(dú)焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙或社交恐懼癥中至少一種焦慮障礙。2周雙盲安慰劑導(dǎo)入期后，本品起始劑量為0.8mg/kg/日，增加至目標(biāo)劑量1.2mg/kg/日(中位劑量為1.30mg/kg/日±0.29mg/kg/日)。托莫西汀沒(méi)有加重這些患者的焦慮癥狀，通過(guò)兒童焦慮量表(PARS)確證這些患者的焦慮情況。在完成雙盲安慰劑導(dǎo)入期的158名患者中，26名(16％)患者停止研究。 在另外一項(xiàng)16周、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中隨機(jī)入組年齡為18-65歲的442名患者，這些患者符合成人ADHD的DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)以及社交恐懼癥(23％患者具有廣泛性焦慮障礙)。2周雙盲安慰劑導(dǎo)入期后，本品起始劑量為40mg/日，增加至目標(biāo)劑量100mg/日(中位劑量為83mg/日±19.5mg/日)。托莫西汀沒(méi)有加重這些患者的焦慮癥狀，通過(guò)社交焦慮量表(LSAS)確證這些患者的焦慮情況。在完成雙盲安慰劑導(dǎo)入期的413名患者中，149名(36.1％)患者停止研究。已有上市后焦慮報(bào)告。 患者須知 患者首次接受鹽酸托莫西汀進(jìn)行治療及隨后每次開(kāi)具處方時(shí)應(yīng)該在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下閱讀藥物指南。 醫(yī)生或其他醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)該把有關(guān)使用鹽酸托莫西汀治療的利益和風(fēng)險(xiǎn)告知患者以及他們的家屬和護(hù)理人員，同時(shí)應(yīng)該對(duì)藥物的適當(dāng)使用提供咨詢(xún)?；颊哂袡?quán)討論藥物指南上的內(nèi)容并獲得任何問(wèn)題的答案。 如果在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療過(guò)程中發(fā)生以下問(wèn)題，醫(yī)生應(yīng)該對(duì)患者給予建議并引起警惕。 自殺的風(fēng)險(xiǎn)—應(yīng)該鼓勵(lì)患者，患者家屬和護(hù)理人員警惕以下癥狀的出現(xiàn)：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊行為、沖動(dòng)、靜坐不能(精神運(yùn)動(dòng)性不安)、輕躁狂、躁狂、其他異常的行為改變、抑郁以及自殺觀念，特別是在鹽酸托莫西汀膠囊治療的初期以及劑量調(diào)整的階段。建議患者家屬和護(hù)理人員每天都對(duì)這些癥狀的出現(xiàn)進(jìn)行觀察，這是由于癥狀的改變可能是突然發(fā)作的。這些癥狀應(yīng)該向患者的醫(yī)生或醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行報(bào)告，特別是當(dāng)這些癥狀很?chē)?yán)重，突然發(fā)作，或不屬于患者目前癥狀的一部分時(shí)。這些癥狀可能與自殺觀念和行為有關(guān)，并表明需要對(duì)患者進(jìn)行非常密切的監(jiān)控以及藥物治療的改變。 嚴(yán)重肝損傷—患者在開(kāi)始接受鹽酸托莫西汀進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)該被告知在極少數(shù)情況下可能發(fā)生肝損傷。應(yīng)建議患者在出現(xiàn)瘙癢，尿色深，黃疸，右上腹壓痛或無(wú)法解釋的“流感樣”癥狀時(shí)立即聯(lián)系醫(yī)生。 攻擊性和敵意—患者應(yīng)被告知在注意到攻擊或敵意增加時(shí)應(yīng)立即通知醫(yī)生。 陰莖持續(xù)勃起癥—服用本品的兒科和成人患者已經(jīng)報(bào)告出現(xiàn)罕有的陰莖持續(xù)勃起癥，定義為疼痛或非疼痛陰莖勃起持續(xù)超過(guò)4小時(shí)。應(yīng)該通知兒童患者的父母或監(jiān)護(hù)人以及成人患者陰莖持續(xù)勃起癥需要及時(shí)治療。 眼睛刺激—鹽酸托莫西汀是一種眼睛刺激物。鹽酸托莫西汀膠囊不應(yīng)被打開(kāi)。如果膠囊的內(nèi)容物與眼睛接觸，立即用水沖洗并咨詢(xún)相關(guān)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士，手或受污染的體表應(yīng)該盡快清洗。 藥物相互作用—如果患者正在服用或計(jì)劃服用任何處方或非處方藥物、膳食補(bǔ)充劑或草藥，應(yīng)向醫(yī)生咨詢(xún)。 食物—鹽酸托莫西汀可與食物同服或單獨(dú)服用。 漏服—如果患者漏服一次，應(yīng)盡快補(bǔ)服；但在24小時(shí)內(nèi)，用量不應(yīng)超過(guò)鹽酸托莫西汀全天(24小時(shí))的處方量。 對(duì)精神運(yùn)動(dòng)的影響—患者需小心駕駛汽車(chē)或操作危險(xiǎn)的機(jī)器，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影響。

單胺氧化酶抑制劑 與MAOI和影響腦單胺濃度的藥物合用時(shí)，已報(bào)告嚴(yán)重的，有時(shí)是致命的反應(yīng)(包括高熱、強(qiáng)直、肌痙攣、可能有生命體征快速起伏的自發(fā)不穩(wěn)定性癥狀以及包括極度激越進(jìn)展為精神錯(cuò)亂和昏迷在內(nèi)的精神狀態(tài)改變)。一些病例出現(xiàn)類(lèi)似神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征的癥狀。這類(lèi)反應(yīng)可能在這些藥物同時(shí)或鄰近使用時(shí)發(fā)生。 CYP2D6抑制劑對(duì)托莫西汀的影響 在EM患者中，CYP2D6抑制劑(如帕羅西汀、氟西汀和奎尼丁)增加了托莫西汀穩(wěn)態(tài)血漿濃度，可達(dá)到在PM患者中觀察到的相似暴露量。相比單獨(dú)使用托莫西汀，在個(gè)別聯(lián)合使用帕羅西汀或氟西汀的EM患者中，托莫西汀的AUC大約高6至8倍，Css、Cmax高3至4倍。 在體外研究中顯示，在PM患者中聯(lián)合使用細(xì)胞色素P450抑制劑不會(huì)提高托莫西汀的血漿濃度。 抗高血壓藥物和收縮血管藥物 因?yàn)榭赡苡绊懷獕?，與抗高血壓藥物和收縮血管藥物(如多巴胺、多巴酚丁胺)或其他增加血壓的藥物合用時(shí)，應(yīng)該慎用本品。 沙丁胺醇 鹽酸托莫西汀膠囊應(yīng)慎用于正在接受沙丁胺醇(或其他β2受體激動(dòng)劑)全身給藥治療(口服或靜脈輸注)的患者，因?yàn)樯扯“反紝?duì)心血管系統(tǒng)的作用可能增強(qiáng)，從而導(dǎo)致心率和血壓升高。沙丁胺醇(600mcg靜脈注射2小時(shí)以上)引起心率和血壓的增高。托莫西汀(60mg每日二次服用5天)可加強(qiáng)這些作用，在聯(lián)合使用沙丁胺醇和托莫西汀的初期最明顯。然而，另一項(xiàng)研究中，21名排除了弱代謝狀態(tài)的健康亞裔受試者合用吸入性沙丁胺醇(200-800mcg)與托莫西汀(每次80mg，每日一次，連用5天)后，未觀察到對(duì)心率和血壓的上述影響。 托莫西汀對(duì)P450酶的影響 托莫西汀不會(huì)產(chǎn)生具有臨床意義的對(duì)P450酶的抑制或削弱，包括CYP1A2、CYP3A、CYP2D6和CYP2C9。 CYP3A底物(如咪唑安定)—聯(lián)合使用鹽酸托莫西汀(60mg每日兩次服用12天)和咪唑安定(一種典型的被CYP3A4代謝的藥物，單劑量5mg)，結(jié)果顯示，咪唑安定的AUC有15％的增高。對(duì)于通過(guò)CYP3A代謝的藥物沒(méi)有劑量調(diào)節(jié)的建議。 CYP2D6底物(如去甲丙咪嗪)—聯(lián)合使用鹽酸托莫西汀(40或60mg每日二次服用13天)和去甲丙咪嗪(一種典型的被CYP2D6代謝的藥物，單劑量50mg)，不改變?nèi)ゼ妆溧核幋鷦?dòng)力學(xué)。對(duì)于經(jīng)CYP2D6代謝的藥物，沒(méi)有劑量調(diào)節(jié)的建議。 乙醇 同時(shí)使用鹽酸托莫西汀和乙醇，并不改變乙醇的興奮作用。 哌甲酯 與單獨(dú)服用哌甲酯相比，鹽酸托莫西汀與哌甲酯合用并不增加對(duì)心血管的影響。 高血漿蛋白結(jié)合率的藥物 在體外研究中，進(jìn)行了托莫西汀和高血漿蛋白結(jié)合率藥物在治療濃度下的藥物置換研究。托莫西汀不影響華法林、乙酰水楊酸、苯妥英鈉或安定與人白蛋白的結(jié)合。同樣，這些化合物也不影響托莫西汀與人白蛋白的結(jié)合。 影響胃液pH值的藥物 升高胃液pH值的藥物(氫氧化鎂/氫氧化鋁、奧美拉唑)不影響鹽酸托莫西汀的生物利用度。

兒童和青少年 短期研究—對(duì)兒科患者(6至18歲)進(jìn)行的4項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，確立了鹽酸托莫西汀對(duì)ADHD的療效。約三分之一的患者符合DSM-Ⅳ注意缺陷亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，三分之二符合注意缺陷和多動(dòng)/沖動(dòng)混合型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(見(jiàn)[用法用量]) 為評(píng)價(jià)ADHD的癥狀和體征，研究者使用ADHD Rating Scale-Ⅳ-Parent Version量表(ADHDRS)總分(包括多動(dòng)/沖動(dòng)和注意缺陷量表)，比較了使用鹽酸托莫西汀和安慰劑治療的患者基線至終點(diǎn)的平均變化，對(duì)主要療效指標(biāo)進(jìn)行了意向治療(intent-to-treat)分析。ADHDRS中的每個(gè)條目均直接對(duì)應(yīng)DSM-Ⅳ中ADHD的一個(gè)癥狀標(biāo)準(zhǔn)。 研究1，是對(duì)8至18歲的兒童和青少年(N=297)進(jìn)行8周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量效應(yīng)的短期治療研究?；颊叻霉潭▌┝康柠}酸托莫西汀(0.5、1.2或1.8mg/kg/日)或安慰劑。鹽酸托莫西汀分早晨和傍晚兩次服用。根據(jù)ADHDRS評(píng)分結(jié)果，兩個(gè)鹽酸托莫西汀高劑量組ADHD癥狀的改善優(yōu)于安慰劑組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。沒(méi)有觀察到1.8mg/kg/日劑量相對(duì)于1.2mg/kg/日有額外的益處。0.5mg/kg/日劑量的鹽酸托莫西汀不優(yōu)于安慰劑。 研究2，是對(duì)6至16歲的兒童和青少年(N=171)進(jìn)行6周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的短期治療研究，患者服用鹽酸托莫西汀或安慰劑。鹽酸托莫西汀在早晨單次服用，并根據(jù)臨床效果以體重為基礎(chǔ)進(jìn)行劑量調(diào)整，最大劑量達(dá)1.5mg/kg/日。鹽酸托莫西汀平均最終劑量約為1.3mg/kg/日。根據(jù)ADHDRS評(píng)分，鹽酸托莫西汀組ADHD癥狀的改善優(yōu)于安慰劑組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究顯示，每日早晨服用一次鹽酸托莫西汀膠囊是有效的。 在2項(xiàng)同樣針對(duì)7至13歲兒童(研究3，N=147；研究4，N=144)進(jìn)行的9周短期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，將鹽酸托莫西汀膠囊和哌甲酯與安慰劑進(jìn)行比較。鹽酸托莫西汀膠囊分早晨和傍晚(放學(xué)后)兩次服用，并根據(jù)臨床效果以體重為基礎(chǔ)調(diào)整劑量。鹽酸托莫西汀膠囊最大推薦劑量為2.0mg/kg/日。在兩項(xiàng)研究中，鹽酸托莫西汀的平均最終劑量都約1.6mg/kg/日。根據(jù)ADHDRS評(píng)分結(jié)果，鹽酸托莫西汀組ADHD癥狀的改善均優(yōu)于安慰劑組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 按照性別和年齡(＜12和12至17歲)亞組進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)任何療效差異。除高加索人，在這些亞組中沒(méi)有足夠的暴露量進(jìn)行種族差異的考察。 維持研究—一項(xiàng)在兒童和青少年(6-15歲)門(mén)診患者中進(jìn)行的研究確定了本品維持治療ADHD的療效。在本品(1.2-1.8mg/kg/日)最初10周開(kāi)放治療階段期間持續(xù)應(yīng)答4周的符合DSM-Ⅳ ADHD標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)入組，在雙盲階段繼續(xù)給予當(dāng)前劑量的托莫西汀(N=292)或安慰劑(N=124)，以觀察復(fù)發(fā)情況。開(kāi)放階段的應(yīng)答定義為CGI-ADHD-S評(píng)分≤2且受試者ADHDRS-Ⅳ-Parent量表總分相對(duì)于基線至少降低25％。在雙盲治療第一階段期間托莫西汀組持續(xù)應(yīng)答約8個(gè)月的患者，繼續(xù)服用當(dāng)前劑量(N=81)或安慰劑(N=82)以觀察復(fù)發(fā)情況。雙盲階段的復(fù)發(fā)定義為CGI-ADHD-S評(píng)分相對(duì)于開(kāi)放階段終點(diǎn)至少增加2分以及受試者ADHDRS-Ⅳ-Parent總分回復(fù)到兩次連續(xù)訪視評(píng)分的90％以上。兩個(gè)雙盲階段中，患者繼續(xù)服用托莫西汀治療至出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時(shí)間顯著長(zhǎng)于安慰劑。 成人 2項(xiàng)對(duì)符合DSM-Ⅳ中ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)的18歲及以上成人進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究，確定了鹽酸托莫西汀對(duì)成人ADHD的療效。 研究者使用有30個(gè)條目的康納斯成人多動(dòng)癥評(píng)定量表(CAARS)評(píng)估ADHD的癥狀和體征。主要療效指標(biāo)是18項(xiàng)ADHD癥狀總分(CAARS中注意缺陷和多動(dòng)/沖動(dòng)分量表之和)在治療前后的平均變化，使用的分析方法是意向治療(intent-to-treat)分析。 在2項(xiàng)同樣的10周隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照短期治療研究中(研究5，N=280；研究6，N=256)，患者服用鹽酸托莫西汀或安慰劑。鹽酸托莫西汀膠囊分早晨和傍晚兩次服用，并根據(jù)臨床效果，在60至120mg/日的范圍內(nèi)調(diào)整劑量。在兩項(xiàng)研究中，鹽酸托莫西汀的平均最終劑量都約為95mg/日。這兩項(xiàng)研究表明，根據(jù)CAARS評(píng)分結(jié)果，鹽酸托莫西汀組ADHD癥狀的改善都優(yōu)于安慰劑組，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 按照性別和年齡(＜42和≥42歲)亞組進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)任何療效差異。除高加索人，在這些亞組中沒(méi)有足夠的暴露量進(jìn)行種族差異的考察。

藥理作用 托莫西汀治療注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)的確切機(jī)制尚不清楚。根據(jù)體外神經(jīng)遞質(zhì)攝取和耗竭試驗(yàn)結(jié)果，推測(cè)可能與其選擇性抑制突觸前膜去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)。 毒理研究 遺傳毒性 鹽酸托莫西汀Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成(UDS)試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，但CHO細(xì)胞二倍染色體百分率輕度升高，提示存在核內(nèi)復(fù)制(數(shù)目畸變)。代謝產(chǎn)物鹽酸N-去甲基托莫西汀Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和UDS試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀，劑量達(dá)57mg/kg/天(按mg/m2折算，相當(dāng)于人最大劑量的6倍)，未見(jiàn)對(duì)生育力的影響。 妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予托莫西汀達(dá)100mg/kg/天，在3個(gè)試驗(yàn)中有1個(gè)試驗(yàn)在該劑量下可見(jiàn)活胎數(shù)減少和早期吸收增加。在出現(xiàn)輕微母體毒性的劑量下，可見(jiàn)胎仔頸動(dòng)脈非典型起源及鎖骨下動(dòng)脈缺失的發(fā)生率輕微增加。無(wú)上述影響的劑量為30mg/kg/天。按mg/m2折算，兔100mg/kg劑量相當(dāng)人最大劑量的23倍，兔血漿中托莫西汀暴露量(AUC)估計(jì)為人最大劑量下AUC的3.3倍(強(qiáng)代謝者)或0.4倍(弱代謝者)。 大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀達(dá)50mg/kg/天(按mg/m2折算，約相當(dāng)于人最大劑量的6倍)，從交配前2周(雌性)或10周(雄性)至器官發(fā)生期、哺乳期連續(xù)給藥，進(jìn)行了2次試驗(yàn)，1個(gè)試驗(yàn)中可見(jiàn)幼仔體重和存活率降低。在25mg/kg劑量下也可見(jiàn)幼仔存活率降低，13mg/kg劑量組未見(jiàn)降低。大鼠摻食法給予鹽酸托莫西汀，從交配前2周(雌性)或10周(雄性)至器官發(fā)生期給藥，在40mg/kg/天(按mg/m2折算，約相當(dāng)于人最大劑量的5倍)劑量下可見(jiàn)胎仔體重降低(僅雌性)和椎弓骨化不全發(fā)生率增多，在20mg/kg/天劑量下未見(jiàn)上述異常。 妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予托莫西汀達(dá)150mg/kg/天(按mg/m2折算，約相當(dāng)于人最大劑量的17倍)，未見(jiàn)對(duì)胎仔的不良影響。 致癌性 大鼠和小鼠連續(xù)2年摻食法給予鹽酸托莫西汀，劑量分別達(dá)47和458mg/kg/天，未見(jiàn)致癌性。大鼠試驗(yàn)中的最高劑量分別約為在兒童和成人中最大劑量的8和5倍(按mg/m2折算)，該劑量下大鼠AUC估計(jì)為人最大劑量下AUC的1.8倍(強(qiáng)代謝者)或0.2倍(弱代謝者)。小鼠試驗(yàn)中的最高劑量分別約為兒童和成人中最大劑量的39和26倍(按mg/m2折算)。 幼齡動(dòng)物毒性 在幼齡大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)評(píng)價(jià)托莫西汀對(duì)生長(zhǎng)、神經(jīng)行為和性發(fā)育影響的試驗(yàn)。大鼠從出生后早期(10日齡)至成年灌胃給予托莫西汀1、10、50mg/kg/天(按mg/m2折算，分別約為人最大劑量的0.2、2、8倍)，觀察到陰道張開(kāi)(所有劑量)和包皮分離(10、50mg/kg)輕度延遲，附睪重量和精子數(shù)量輕度減少(10、50mg/kg)，黃體輕度減少(50mg/kg)，但不影響生育力和生殖行為；在50mg/kg組劑量下門(mén)齒萌出輕度延遲；在15日齡(雄性10和50mg/kg，雌性50mg/kg)和30日齡(雌性50mg/kg)時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)輕度增加，但60日齡時(shí)未見(jiàn)影響；學(xué)習(xí)和記憶檢測(cè)未見(jiàn)影響。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)人類(lèi)的意義尚不清楚。

口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影響很小。它主要通過(guò)氧化代謝清除，包括細(xì)胞色素P450 2D6(CYP2D6)酶途徑和隨后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期約為5小時(shí)。小部分為CYP2D6代謝的藥物的弱代謝(PM)人群(大約7％的高加索人和2％的非洲籍美國(guó)人，中國(guó)人群CYP2D6代謝為PM的發(fā)生率約為1％)。與正常代謝人群［強(qiáng)代謝(EM)］相比，這群人的代謝行為減慢，表現(xiàn)為高10倍的AUC、高5倍的最大血漿濃度和較慢的清除率(血漿半衰期大約為24小時(shí))。抑制CYP2D6的藥物，如氟西汀、帕羅西汀和奎尼丁會(huì)引起同樣的暴露增高。 對(duì)參加某些臨床試驗(yàn)的400多名兒童和青少年進(jìn)行了托莫西汀藥代動(dòng)力學(xué)的評(píng)價(jià)，主要選用了人群藥代動(dòng)力學(xué)研究。也獲得了兒童、青少年和成人的單劑量和穩(wěn)態(tài)的個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。在以mg/kg標(biāo)準(zhǔn)計(jì)的劑量下，在兒童、青少年和成人中觀察到相似的半衰期、Cmax和AUC。經(jīng)體重校正后的清除率和分布容積也相似。 吸收和分布—口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的絕對(duì)生物利用度分別約為63％和94％。服藥后，大約在1-2小時(shí)達(dá)到最大血漿濃度(Cmax)。 鹽酸托莫西汀可與食物同時(shí)或分開(kāi)服用。對(duì)于成人，鹽酸托莫西汀與標(biāo)準(zhǔn)的高脂肪飲食一起服用不影響托莫西汀的口服吸收程度(AUC)，但確實(shí)減少吸收速率，使Cmax下降37％，Tmax延遲3小時(shí)。在臨床研究中，兒童和青少年同時(shí)服用鹽酸托莫西汀和食物，會(huì)使Cmax降低9％。 靜脈注射給藥后，穩(wěn)態(tài)分布容積為0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身體液中。校正體重后，同一體重范圍內(nèi)的患者分布容積相似。 在治療濃度血漿中，98％的托莫西汀與蛋白結(jié)合，主要與白蛋白結(jié)合。 代謝和清除—托莫西汀主要通過(guò)CYP2D6酶途徑代謝。與正常代謝行為人群(EM)相比，在此途徑的慢代謝人群(PM)中，會(huì)有較高的托莫西汀血漿濃度。與EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大約高10倍，Css、Cmax約高5倍。實(shí)驗(yàn)室檢查可以鑒別CYP2D6 PM。鹽酸托莫西汀與潛在的CYP2D6抑制劑聯(lián)合使用，如氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁會(huì)引起托莫西汀血漿濃度的實(shí)質(zhì)性升高，有必要調(diào)節(jié)給藥劑量(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。托莫西汀對(duì)CYP2D6途徑不抑制或削弱。 無(wú)論CYP2D6狀態(tài)如何，形成的主要氧化代謝產(chǎn)物都是4-羥托莫西汀，該產(chǎn)物會(huì)被葡萄糖醛酸化。作為去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，4-羥托莫西汀與托莫西汀具有同等效能，但在血漿中濃度很低(在EM中為托莫西汀濃度的1％，在PM中為托莫西汀濃度的0.1％)。4-羥托莫西汀主要由CYP2D6催化形成，但在PM中，有較低比率的4-羥托莫西汀由其他細(xì)胞色素P450酶代謝而成。N-去甲基托莫西汀由CYP2C19和其他細(xì)胞色素P450酶代謝而成，但是，與托莫西汀相比藥理活性非常低，在血漿中的濃度也較低(在EM中為托莫西汀濃度的5％、在PM中為托莫西汀濃度的45％)。 成人口服后，在EM人群中托莫西汀的平均表觀血漿清除率為0.35L/hr/kg，平均半衰期為5.2小時(shí)?？诜心魍?，在PM人群中平均表觀血漿清除率為0.03L/hr/kg，平均半衰期為21.6小時(shí)。與EM人群相比，在PM人群中托莫西汀的AUC約高10倍，Css、Cmax約高5倍。在EM人群中4-羥托莫西汀的清除半衰期與N-去甲基托莫西汀相近(6到8小時(shí))，而在PM人群中N-去甲基托莫西汀的半衰期較長(zhǎng)(34到40小時(shí))。 托莫西汀主要以4-羥托莫西汀-O-葡萄糖醛酸排出體外，主要經(jīng)尿排泄(劑量的80％以上)，而經(jīng)糞便排出較少(不到劑量的17％)。只有很小一部分鹽酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄(不到劑量的3％)。提示該藥的生物轉(zhuǎn)化較多。